Metformin: Kan şekeri kontrolü aynı zamanda bir zihin meselesidir

Uzun süredir bilinen etkin madde metformin, aşırı kilolu, insüline bağımlı olmayan diyabet hastalarında tip 2 diyabet tedavisi için tercih edilen ilaçtır. Uzun süredir piyasada bulunmasına rağmen , metforminin etki mekanizması henüz tam olarak bilinmemektedir . Metforminin öncelikle karaciğerde glikoz üretimini azaltarak kan şekeri seviyeleri üzerinde faydalı bir etki gösterdiği düşünülmektedir. Bu etkinin, adenozin monofosfat (AMP) ile aktive olan protein kinazın (AMPK) aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiği düşünülmektedir.

Ancak, muhtemelen tek etki mekanizması bu değildir. Mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin inhibisyonu, cAMP sinyalizasyonu üzerindeki etkisi ve mitokondriyal gliserofosfat dehidrogenaz ve fruktoz-1,6-bisfosfataz inhibisyonu da tartışılmaktadır. Ayrıca, metforminin mikrobiyom dinamiklerini değiştirerek, bağırsak glikoz alımını artırarak ve büyüme ve farklılaşma faktörü 15 ile glukagon benzeri peptid 1'in (GLP-1) hormonal salgılanmasını artırarak terapötik bir etkiye aracılık ettiği görülmektedir.

Sanki bunlar yetmezmiş gibi, Houston'daki Baylor Tıp Fakültesi'nden Dr. Hsiao-Yun Lin liderliğindeki araştırmacılar, metforminin klinik açıdan önemli etkilerinin beyinde de gerçekleştiğini keşfettiler. Çalışmanın sonuçları "Science Advances" dergisinde yayınlandı.

Bu çalışmanın sonuçları açısından kritik öneme sahip olan, ön beyinde Ras ile ilişkili protein 1'in (Rap1) spesifik bir gen nakavtına sahip farelerdi (Rap1ΔCNS fareleri). Rap1, daha iyi bilinen proto-onkogen Ras'a benzer küçük bir guanozin trifosfatazdır (GTPaz). GDP'ye bağlı formlarında bu proteinler inaktiftir ve GTP'ye bağlandıklarında aktif hale gelirler. Bu formda, sayısız hücresel süreci düzenlerler; Rap1 ise ağırlıklı olarak hücre yapışması ve hücre bağlantılarının oluşumunda rol oynar.

Araştırmacılar tarafından model sistem olarak kullanılan Rap1ΔCNS fareleri, klinik açıdan önemli düşük dozlarda (50 ila 150 mg/kg) metforminin antidiyabetik etkilerine karşı beklenmedik bir direnç gösterdi ve bu da doğru yönde bir işaretti. Rosiglitazon, eksendin-4, glibenklamid, dapagliflozin ve insülin gibi diğer antidiyabetik ajanlar, normal kan şekeri düşüşüne yol açmaya devam etti. Metformin ile ise, kan şekeri düşüşü yalnızca model farelerde, ≥ 200 mg/kg gibi son derece yüksek dozlarda sağlandı.