Onderzoek ontdekt mechanisme dat zeldzame kinderziekte veroorzaakt

Waarom veroorzaakt het immuunsysteem, in plaats van het lichaam te verdedigen, bij sommige kinderen ernstige ontstekingen, waardoor bloedvaten en weefsel beschadigd raken? Deze vraag is beantwoord in een gezamenlijke studie van de Universiteit van Keulen en het Bambino Gesù Kinderziekenhuis, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature. Onderzoekers hebben voor het eerst aangetoond dat activering van het eiwit "Sting", een "sensor" van het immuunsysteem, een genetische en biochemische vereiste is voor het activeren van geprogrammeerde celdood, waardoor cellen zichzelf vernietigen. Dit proces, indien ongecontroleerd, voedt chronische ontstekingen en ligt aan de basis van een zeldzame genetische auto-inflammatoire ziekte, SAVI (een "Sting"-vasculaire ziekte die in de kindertijd begint).

Het team onder leiding van Gianmaria Liccardi, junior groepsleider aan het Instituut voor Biochemie I en verbonden aan het Centrum voor Moleculaire Geneeskunde Keulen en het Cecad Cluster of Excellence for Aging Research, meldde in een verklaring dat Sting, een "spion" die de aanwezigheid van infecties of celschade detecteert, een ander eiwit (Zbp1) activeert dat verantwoordelijk is voor een specifiek type geprogrammeerde celdood, bekend als necroptose. Deze ontdekking legt een verband tussen geprogrammeerde celdood en de oorsprong van ernstige ontstekingsziekten.

De studie, gepubliceerd in Nature – zoals vermeld in het persbericht – toonde aan hoe dit mechanisme ten grondslag ligt aan Sting-geassocieerde vasculopathie met infantiele aanvang (SAVI), een ernstige genetische aandoening die kinderen treft en niet te genezen is. In samenwerking met het Bambino Gesù Kinderziekenhuis analyseerden Duitse onderzoekers monsters van patiënten met SAVI en vonden duidelijk bewijs voor een abnormale activering van geprogrammeerde celdood. Het blokkeren van dit proces in diermodellen verlichtte de symptomen, verminderde de ernst van de ziekte en verlengde de overleving aanzienlijk.

"Ons werk toont aan dat Sting niet alleen de immuunsignalering reguleert, maar ook een directe aanjager is van inflammatoire celdood", aldus Liccardi. "Dit betekent dat het aanpakken van geprogrammeerde celdood nieuwe therapeutische benaderingen zou kunnen openen, niet alleen voor Savi, maar ook voor andere auto-inflammatoire ziekten die verband houden met Sting." Omdat het Sting-eiwit geactiveerd wordt bij talloze auto-inflammatoire en auto-immuunziekten, effenen de bevindingen van de studie de weg voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die geprogrammeerde celdood (met name necroptose) remmen. Dit biedt niet alleen hoop voor kinderen met Savi, maar ook voor patiënten met een breed scala aan momenteel ongeneeslijke auto-inflammatoire syndromen die verband houden met Sting.

"Studies met kindermonsters hebben concreet bewijs geleverd dat dit mechanisme inderdaad actief is bij patiënten", aldus Antonella Insalaco, van de afdeling Reumatologie van het Bambino Gesù Ziekenhuis en voorzitter van de werkgroep auto-inflammatoire ziekten van de PReS (Paediatric Rheumatology European Association). "Zeldzame ziekten zoals Savi", vervolgt ze, "vormen een grote klinische uitdaging. Alleen door de expertise van onderzoekscentra en kinderziekenhuizen te combineren, kunnen we hopen dat we ontdekkingen zoals deze kunnen omzetten in nieuwe therapieën voor onze jonge patiënten."

De studie is het resultaat van een internationale, multicenter samenwerking tussen groepen en experts die celdood en ontstekingen bestuderen aan de Universiteit van Keulen, gecoördineerd door Dr. Liccardi, en klinische onderzoekers die reumatologische en auto-immuunziekten bestuderen bij Bambino Gesù. "Dit resultaat onderstreept de fundamentele bijdrage die briljante jonge onderzoekers, zoals Liccardi, kunnen leveren aan de maatschappij wanneer ze worden ondersteund door excellente instellingen die onderzoek en gezondheid centraal stellen", legt Fabrizio De Benedetti uit, hoofd van de afdeling Reumatologie en de onderzoeksafdeling Immunologie, Reumatologie en Infectieziekten bij Bambino Gesù.