Понять влияние открытия, удостоенного Нобелевской премии, на лечение болезней

Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена 6 октября иммунологам Мэри Брункоу, Фреду Рамсделлу и Шимону Сакагучи за открытия, объясняющие один из самых тонких механизмов человеческого организма: периферическую иммунную толерантность. Этот процесс отличает нормальные клетки и молекулы, вырабатываемые организмом, от тех, что производятся патогенами или раковыми клетками, не давая иммунной системе направить своё оружие против самого организма.

Три учёных-лауреата помогли объяснить, как особая группа клеток, регуляторные Т-клетки (Treg), действует как «тормоз» иммунной системы. Их работа за последние 30 лет проложила путь к разработке новых методов лечения аутоиммунных заболеваний (таких как диабет, волчанка и рассеянный склероз), отторжения трансплантата костного мозга и даже раковых опухолей.

«До середины 1990-х годов считалось, что иммунная система контролируется исключительно так называемой центральной толерантностью, которая отвечает за сканирование клеток организма, выявление проблемных и их уничтожение», — говорит иммунолог Луис Висенте Риццо, директор по исследованиям Израильского института образования и исследований имени Альберта Эйнштейна. «Однако с открытием Treg-клеток стало ясно, что эта активность несколько сложнее, и что здесь задействован второй механизм: периферическая толерантность».

Как работает периферическая толерантность

Название механизма связано с локализацией регуляторных Т-клеток. Центральный механизм воздействует на лимфоидные органы, такие как тимус, костный мозг, селезенка и миндалины, а периферический – на нелимфоидные ткани, например, кожу, слизистые оболочки и печень.

В этих регионах Treg-клетки проводят второй раунд разведки, пытаясь найти клетки, инфицированные неизвестными возбудителями, которые избегают действия центральной системы толерантности. Если «захватчик» обнаружен, они выделяют ингибирующие цитокины, которые убивают чужеродный агент.

Исследователи поняли, что, сузив область воздействия и манипулируя активацией регуляторных Т-клеток, их можно использовать в иммунотерапевтических целях. «С точки зрения механизма действия Treg-клеток, они обладают огромным потенциалом для лечения рака и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), одного из самых опасных осложнений трансплантации костного мозга», — говорит Риццо.

В случаях рака эти клетки можно запрограммировать на целенаправленную атаку на опухолевые клетки. Именно так работает лечение ингибиторами контрольных точек , препаратами, которые приобрели известность в борьбе с опухолями лёгких, почек, урологических заболеваний, головы и шеи и другими опухолями.

Сегодня более 200 клинических испытаний изучают способы усиления или блокирования Treg-клеток. «Проблемы разработки подходов, использующих этот механизм, те же, что и для любой другой клеточной терапии, плюс ещё одна сложность: регуляторные T-клетки зависят от цитокинов, вырабатываемых самими чужеродными молекулами», — подчёркивает иммунолог из Эйнштейна. Это означает, что как только инфицированные клетки уничтожаются, Treg-клетки тоже исчезают. Поэтому их анализ крайне затруднителен.

Последовательность открытий

По данным Нобелевского комитета, эксперименты, проводимые с 1940-х годов, продемонстрировали, что организм способен обучаться толерантности к чужеродным тканям при их воздействии в период эмбрионального развития. Эта идея легла в основу концепции центральной толерантности.

Однако оказалось, что это «центральное сито» несовершенно, и некоторым опасным лимфоцитам удалось проникнуть в кровоток. В 1970-х годах некоторые исследователи говорили о «супрессорных Т-клетках», которые могли бы продолжать поддерживать иммунную толерантность в других частях организма, но эта гипотеза была утрачена из-за отсутствия доказательств и надёжных маркеров.

Эта идея вновь возникла лишь в 1995 году, когда японский учёный Шимон Сакагучи провёл серию экспериментов на мышах с лишённой вилочковой железы (тимуса). Эти животные, как и люди, крайне уязвимы к развитию тяжёлых аутоиммунных заболеваний и, лишённые одного из основных лимфатических органов, должны были от них погибнуть.

Однако было обнаружено, что небольшая группа CD4+ T-клеток, экспрессирующих молекулу CD25 (теперь известных как Treg), способна подавлять аутоиммунные реакции и восстанавливать резистентность у мышей. Это была первая опубликованная в журнале демонстрация существования специализированной линии лимфоцитов, способной подавлять иммунный ответ в периферических регионах.

Пока Сакагучи идентифицировал регуляторную клетку, по ту сторону Тихого океана, в США, исследователи Мэри Бранкоу и Фред Рамсделл изучали загадочное явление у мутантных мышей, известное как « скарфия » — животных, которые погибали в молодом возрасте от разрушительного системного аутоиммунного воспаления. В исследованиях 2001 года , используя методы клонирования и секвенирования, они обнаружили, что этот дефект был связан с ранее неизвестным геном, расположенным на Х-хромосоме.

Ген, названный FOXP3, был скорректирован и повторно введен мышам. Это привело к излечению животных, что однозначно доказало, что этот ген действует как своего рода «проводник» иммунной толерантности. Вскоре после этого мутации в том же гене были выявлены у мальчиков с диагнозом Х-сцепленной иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (полиэндокринопатии и энтеропатии с Х-хромосомой) – редкого и смертельного заболевания, характеризующегося множественной аутоиммунностью. Таким образом, был сделан вывод, что наблюдаемые у мышей закономерности иммунной толерантности также характерны и для людей.

В статье 2003 года Сакагучи продемонстрировал, что FOXP3 экспрессируется исключительно в Treg-клетках, и что его активация может преобразовать обычные T-клетки в функциональные Treg-клетки. В то же время Рамсделл и исследователь Александр Руденский подтвердили, что отсутствие FOXP3 полностью уничтожает Treg-клетки, что приводит к развитию фульминантного аутоиммунитета. Таким образом, был сделан вывод, что одной Treg-клетки и одного гена FOXP3 достаточно для контроля самозащиты. Без них иммунная система обращается против самого организма.

Эти открытия стимулировали дальнейшие исследования в последующие десятилетия. «Исследователи по всему миру уже работают с этим механизмом развития толерантности, но я уверен, что признание Нобелевским комитетом привлечёт внимание широкой общественности к этой теме», — говорит Риццо. «Повышенная известность также может привести к увеличению финансирования проектов, использующих этот подход».

Источник: Агентство Эйнштейна

Публикация «Понять влияние открытия, удостоенного Нобелевской премии, на лечение болезней» впервые появилась на сайте Agência Einstein .