A causa do Alzheimer ainda é motivo de debate. Há muita coisa escondida por trás da aglomeração de proteínas.

Que estranho, essas células não pertencem ali, pensou a neuroimunologista Elga de Vries enquanto examinava fatias de tecido cerebral de pacientes com Alzheimer em seu microscópio. Para sua surpresa, ela viu células T: células imunológicas poderosas que normalmente reconhecem e eliminam células cancerígenas ou infecções virais. Esses glóbulos brancos normalmente não são encontrados no cérebro, que possui seu próprio sistema imunológico. Ainda não está claro exatamente o que eles fazem lá, mas De Vries suspeita que estejam envolvidos em respostas inflamatórias prejudiciais e, portanto, contribuam precocemente para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Por muito tempo, acreditou-se que o sistema imunológico fora do cérebro tinha pouco a ver com doenças cerebrais. Afinal, os capilares cerebrais contêm uma camada especializada de células que bloqueiam células inflamatórias e patógenos: a barreira hematoencefálica. Mas, em pessoas com Alzheimer, essas células ainda conseguem entrar no cérebro. Juntamente com seu grupo de pesquisa na UMC de Amsterdã, De Vries está tentando entender como isso acontece e como pode alimentar doenças como o Alzheimer.

Danos às células nervosas são a causa raiz do Alzheimer. O cérebro se deteriora lentamente, manifestando-se como perda de memória, confusão e outros problemas cognitivos. Durante décadas, esse processo foi explicado pela hipótese amiloide. Segundo essa teoria, aglomerados da proteína beta-amiloide causam inflamação ao redor das células cerebrais e acúmulos de proteínas tau nocivas dentro dessas células, causando sua degradação. Esses aglomerados são chamados de placas. A beta-amiloide é produzida muito rapidamente ou removida muito lentamente.

A hipótese amiloide domina a pesquisa, mas também é criticada. Por exemplo, ainda não está claro exatamente como a beta-amiloide danifica o tecido cerebral, e parece que 10 a 40% dos idosos apresentam placas sem nunca desenvolver demência. No entanto, nesta primavera, um medicamento antiamiloide, o lecanemab, foi disponibilizado no mercado europeu pela primeira vez. O medicamento remove com sucesso a beta-amiloide, mas seu efeito no declínio cognitivo permanece mínimo.

De acordo com Edo Richard, nomeado professor de demência e prevenção no Centro Médico da Universidade Radboud este ano, pacientes que tomam lecanemab apresentam piora tão rápida quanto aqueles que recebem placebo. Ele considera isso um sinal claro de que a hipótese amiloide é falha. Ele defende o financiamento de pesquisas mais fundamentais e o arquivamento da hipótese por um tempo.

Resta saber se isso acontecerá, diz Richard. Uma revisão que ele escreveu em abril mostra que a beta-amiloide tem se tornado cada vez mais central nas diretrizes internacionais nos últimos anos. A beta-amiloide e a tau são usadas como biomarcadores para definir e diagnosticar a doença de Alzheimer e estão cada vez mais formando a base para o desenvolvimento de novos ensaios clínicos.

Novos fatores, como doenças infecciosas, células imunes e estilo de vida, estão ganhando cada vez mais peso, mesmo entre os defensores da hipótese amiloide. Mas, para eles, a beta-amiloide ainda é a causa raiz da doença. Isso pode ser visto como um sinal de que os cientistas e suas teorias estão convergindo lentamente, ou como uma estratégia para salvar a hipótese de críticas.

Segundo Richard, manter a hipótese não é mera coincidência, mas, em parte, resultado de interesses pessoais. Ele conta com o apoio de seu colega Marcel Olde Rikkert, geriatra clínico e professor de geriatria em Nijmegen. "A demanda e os benefícios de um medicamento para Alzheimer são enormes, especialmente agora que idosos estão morrendo cada vez menos de doenças cardiovasculares e a demência está se tornando mais prevalente", diz Olde Rikkert.

A hipótese está tão profundamente enraizada no sistema que descartá-la é quase impensável para muitos

Além disso, a hipótese amiloide tem sido a base da pesquisa e do desenvolvimento de medicamentos por mais de três décadas. É grande demais para falhar , afirmam os professores de Nijmegen. Carreiras e diretrizes científicas foram construídas com base nela, e as empresas farmacêuticas investiram centenas de milhões, afirma Richard. "Acho que isso não deve e não pode mais falhar. A hipótese está tão arraigada no sistema que descartá-la é quase impensável para muitos."

Enquanto isso, surgem cada vez mais estudos que aprofundam o papel da beta-amiloide. Por exemplo, De Vries frequentemente observa certos subtipos de células inflamatórias no sangue de pessoas com demência em estágio inicial — uma indicação de que o sistema imunológico pode desempenhar um papel inicial no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Estudos recentes também sugerem que patógenos como o vírus do herpes zoster podem desencadear inflamação no cérebro e podem ser uma causa potencial do Alzheimer. Há também outras condições que contribuem para o Alzheimer e também estão associadas a um sistema imunológico desregulado, como danos neurovasculares, pressão alta, diabetes e fatores de estilo de vida, como alimentação pouco saudável e falta de sono.

Os inventários anuais da pesquisa clínica sobre Alzheimer também revelam uma mudança: pesquisadores estão testando cada vez mais agentes que têm como alvo o sistema imunológico, bem como o sistema vascular, o metabolismo celular e até mesmo o equilíbrio hormonal. O campo está se expandindo, observa Dinant Bekkenkamp, ​​​​líder da equipe de pesquisa da organização de pacientes Alzheimer Nederland. "Estamos observando uma atenção cada vez maior ao sistema imunológico e agora também estamos financiando pesquisas sobre, por exemplo, o papel do sono e dos medicamentos anti-hipertensivos."

A cada nova descoberta, a complexidade da doença de Alzheimer se torna mais clara. Isso tem levado a divergências sobre a causa primária da doença. Para muitos pesquisadores, a beta-amiloide continua sendo o ponto de partida da doença de Alzheimer, e novos insights expandem principalmente a hipótese amiloide. No entanto, outros cientistas estão se concentrando em modelos explicativos alternativos e explorando novos tipos de tratamentos.

Organoides cerebrais

Os defensores da hipótese amiloide frequentemente apontam para evidências genéticas. Pacientes com variantes hereditárias raras da doença de Alzheimer geralmente apresentam mutações em genes que estimulam a produção de beta-amiloide. Isso é observado, por exemplo, em pessoas com síndrome de Down, que frequentemente desenvolvem Alzheimer em tenra idade. Devido à cópia extra do cromossomo 21, elas também possuem cópias extras de genes envolvidos na produção e no processamento de beta-amiloide.

Além disso, o gene ApoE desempenha um papel significativo. Portadores da variante ApoE4 apresentam um risco de três e meia a quinze vezes maior de desenvolver Alzheimer. Acredita-se também que esse gene influencie o processamento ou a depuração do beta-amiloide.

No entanto, um risco genético não significa automaticamente que a beta-amiloide seja a (única) culpada. Os genes também podem contribuir para o desenvolvimento da doença por outras vias. Isso também fica evidente na pesquisa da neuroimunologista Elga de Vries, que examinou especificamente o gene ApoE4. Ela descobriu que pacientes com Alzheimer com duas cópias do ApoE4 também apresentam alterações no sistema imunológico e que a barreira hematoencefálica funciona com menor eficácia.

"Para verificar esse mecanismo, também examinamos o tecido cerebral de pacientes falecidos", diz De Vries. "Lá, vimos que pessoas com ApoE4 e demência em estágio inicial de fato têm muito mais células inflamatórias no cérebro." A pesquisa sugere que o sistema imunológico desempenha um papel significativo no desenvolvimento do Alzheimer em pessoas com genes ApoE4.

Alguns pesquisadores vão além e propõem que patógenos podem ser a causa primária. Nos cérebros de pacientes falecidos com Alzheimer, pesquisadores encontram regularmente herpesvírus, bem como bactérias como Chlamydia pneumoniae e Porphyromonas gingivalis , uma bactéria normalmente encontrada na boca que causa gengivite. Alguns dos patógenos são encontrados em áreas afetadas do cérebro e têm sido associados a problemas cognitivos. Acredita-se que eles penetrem na barreira hematoencefálica de pessoas saudáveis ​​e causem inflamação crônica, que então estimula a produção de beta-amiloide. De acordo com a hipótese da infecção, a beta-amiloide pode ter uma função antimicrobiana pouco compreendida: ela pode "aprisionar" e conter patógenos.

De Vries considera plausível que infecções contribuam para o desenvolvimento do Alzheimer, mas permanece cautelosa. "Demonstrar causalidade é muito difícil. Basta tentar provar que uma infecção específica causou Alzheimer em um paciente." É bem possível que os patógenos às vezes só cheguem ao cérebro mais tarde, quando a barreira hematoencefálica já foi danificada.

No entanto, ela critica a teoria de que a beta-amiloide seja a causa primária. "As placas são facilmente identificáveis ​​e certamente contribuem para os danos que observamos. Mas, na minha opinião, é apenas uma das etapas posteriores do processo da doença." De Vries vê mais potencial em tratamentos que protegem ou restauram a barreira hematoencefálica. "Com base em nossa pesquisa sobre esclerose múltipla, sabemos que certos lipídios podem inibir a infiltração de células inflamatórias nocivas. Talvez isso também funcione para o Alzheimer."

Em maio, um amplo estudo observacional publicado na revista científica Nature mostrou que idosos vacinados contra herpes zoster apresentaram um risco 20% menor de desenvolver demência após sete anos. "Este estudo confirma que o sistema imunológico desempenha um papel importante", afirma De Vries.

Marcel Olde Rikkert também chama o estudo de "promissor", mas acrescenta uma ressalva: "Este estudo não foi projetado especificamente para Alzheimer, e a relação de causa e efeito ainda precisa ser confirmada". Um estudo de acompanhamento ainda não parece estar planejado.

Envelhecimento

Inflamação e patógenos não são os únicos mecanismos alternativos que influenciam o processo da doença. Pesquisas mostram que o Alzheimer é frequentemente precedido por uma complexa cascata de danos: danos aos vasos sanguíneos do cérebro, danos ao DNA, um processo metabólico interrompido e estresse oxidativo — um desequilíbrio entre radicais de oxigênio nocivos e antioxidantes protetores.

Esses processos são semelhantes aos do envelhecimento em geral, afirma Olde Rikkert. "Não é por acaso que a idade ainda é o maior fator de risco." Ele acredita que o Alzheimer é, portanto, melhor compreendido como um distúrbio multicausal: diversos processos podem interagir para levar aos mesmos sintomas. Ele chama a ideia do Alzheimer como uma doença separada com uma causa específica de "uma construção social". Ele argumenta: "Somente a partir da década de 1980 começamos a considerar o Alzheimer como uma doença separada, em parte devido à influência da Associação Americana de Alzheimer."

Se o Alzheimer tem uma origem diversa, é improvável que um único medicamento seja desenvolvido para curar a doença. Isso não é muito propício à mídia e entra em conflito com o pensamento progressista na área, observa Olde Rikkert. Mas ele vê possibilidades de retardar o envelhecimento cerebral e o Alzheimer. Idealmente, concentrando-se nos mecanismos no início do processo causal, como inflamação crônica e estresse oxidativo, e nos fatores de estilo de vida associados, como padrões de sono interrompidos e depressão.

Em última análise, a abordagem do Alzheimer deve ser personalizada, afirma ele. "Como cada pessoa tem uma combinação única de causas e fatores de risco, provavelmente precisaremos combinar diferentes ferramentas e intervenções para alcançar um efeito clínico individual."

A pesquisadora Henne Holstege também reconhece valor na teoria do envelhecimento, mas argumenta que, de fato, considera o Alzheimer uma "doença". Isso fornece uma base para o desenvolvimento de potenciais tratamentos. Além disso, a teoria não exclui necessariamente a hipótese amiloide: ambas podem coexistir. Holstege defende que a hipótese não seja abandonada por esse motivo. "Seria uma pena, considerando tudo o que aprendemos sobre o Alzheimer nos últimos anos."

Como professora da Universidade Católica de Leuven e professora associada do Departamento de Genética Humana da UMC de Amsterdã, ela acompanha um grupo crescente de centenários desde 2013. Seu grupo de pesquisa os visita anualmente para mapear o funcionamento de seus cérebros. "Alguns permanecem lúcidos até o fim, mas em outros, observamos algum declínio." Um terço desses idosos está disposto a doar seus cérebros após a morte, possibilitando o estudo de como a doença de Alzheimer se inicia e o que torna alguns idosos tão resistentes.

Quando iniciou sua pesquisa, ela percebeu que a ligação entre a beta-amiloide e a doença de Alzheimer era incerta. Muitos dos centenários que apresentavam placas amiloides no cérebro após a morte permaneceram cognitivamente saudáveis ​​até o fim, escreveu ela em um artigo há dois anos. "Na época, estudávamos principalmente a distribuição das placas, mas não víamos nenhuma ligação com o declínio cognitivo. Isso mudou quando decidimos começar a contar o número de placas."

Sua equipe examinou os cérebros de 95 centenários falecidos e encontrou uma correlação: quanto maior o conteúdo amiloide, menor a capacidade de planejamento e organização — um sinal de demência precoce. Apenas cinco centenários permaneceram cognitivamente aptos, apesar dos altos níveis de amiloide — como isso é possível permanece incerto. Holstege publicou os resultados no final de junho , com uma conclusão clara: mesmo em centenários, a hipótese amiloide parece ser verdadeira.

A hipótese é examinada e apoiada repetidamente de diferentes ângulos

"A hipótese vem sendo repetidamente investigada e apoiada por diversas perspectivas", diz Holstege. Ela cita pesquisas genéticas e observacionais, entre outras fontes. "Tomografias por emissão de pósitrons (PET) mostram que as pessoas acumulam beta-amiloide por até 20 anos antes de apresentarem os primeiros sintomas. Ainda há questões em aberto sobre o papel causal do beta-amiloide, mas, neuropatologicamente falando, as placas são os primeiros sinais do complexo processo da doença."

Segundo ela, a hipótese amiloide não exclui fatores alternativos, como infecções e estilo de vida. Esses fatores são aditivos e podem potencialmente agravar o processo da doença quando os acúmulos já estão presentes. Holstege está entusiasmada com medicamentos como o lecanemab e curiosa para saber se o medicamento pode proteger contra o Alzheimer se administrado precocemente. "É um primeiro passo na busca por terapias potenciais", diz Holstege. "Ainda temos muita pesquisa a fazer sobre os efeitos colaterais e quais pessoas exatamente se beneficiam deles, mas os primeiros medicamentos em oncologia também não eram perfeitos. Meu copo está meio cheio."