Het raadsel van de uiterst zeldzame ziekte die in Spanje veel voorkomt

Op een dag in 2017 raakte Sergio Montañés zonder energie toen hij de straat overstak. Ik wilde net mijn pas versnellen, omdat er een auto aankwam die niet van plan was te stoppen. “Ik besefte dat ik niet kon rennen, dat er iets mis was”, herinnert hij zich.

Vanaf die dag verloor Sergio geleidelijk zijn kracht. Het was voor hem moeilijk om een ​​trap op te klimmen, terwijl hij voorheen met twee trappen tegelijk naar de vierde verdieping kon; Zijn werk als industrieel tekenaar werd steeds ingewikkelder, vooral door de bezoeken aan bouwplaatsen. Hij had zelfs hulp nodig om uit zijn stoel op te staan ​​of kon niet meer zelfstandig van de grond opstaan. Nu, op 44-jarige leeftijd, heeft hij zelfs moeite met ademhalen.

Sofía Bermúdez, een 48-jarige verpleegster in het La Fe-ziekenhuis in Valencia, maakte iets soortgelijks mee. Het werk werd met de dag zwaarder, totdat ze de directe patiëntenzorg moest opgeven. Dingen die de meeste mensen zonder nadenken doen, zoals het vasthouden van een paraplu, vergden ‘een ongelooflijke inspanning’ waardoor ze uitgeput raakte.

Sergio en Sofia lijden aan een uiterst zeldzame ziekte die één op de miljoen mensen treft: tyrosinekinase 2-deficiëntie (TK2d). Wereldwijd zijn er slechts 250 gevallen van de ziekte bekend. Spanje is het land met het hoogste aantal gediagnosticeerde gevallen: ongeveer 60.

Een van de meest karakteristieke kenmerken van de patiënt is dat zijn ogen altijd halfgesloten zijn. Zelfs de spieren die zijn oogleden optillen zijn uitgeput. De ziekte tast alle skeletspieren van het lichaam aan, beperkt de mobiliteit en veroorzaakt ademhalingsfalen dat dodelijk kan zijn. De oorzaak is een eiwit dat de goede werking van mitochondriën , organellen in cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van energie, verhindert.

In tegenstelling tot veel zeldzame ziekten bestaat er voor deze ziekte wel een behandeling, maar patiënten als Sofia en Sergio kunnen die niet krijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau overweegt de goedkeuring van een orale behandeling die effectief is gebleken: nucleosiden. Als het middel wordt goedgekeurd, is het alleen beschikbaar voor kinderen jonger dan 12 jaar. Bij deze bevolkingsgroep komt de ziekte namelijk het hevigst tot uiting, waardoor de levens van veel patiënten in gevaar komen.

“Er zijn ook volwassenen die aan deze ziekte lijden en er uiteindelijk aan overlijden”, waarschuwt neuroloog Cristina Domínguez. Deze 45-jarige arts uit León is een baanbrekende klinische proef gestart in haar ziekenhuis, 12 de Octubre in Madrid , dat een referentieziekenhuis is voor TK2d, om aan te tonen dat nucleosiden ook de kwaliteit van leven van volwassen patiënten verbeteren. Dankzij dit initiatief zijn Montañés en Bermúdez begonnen met het slikken van een medicijn dat anders voor hen verboden zou zijn.

“Thymidinekinase 2 is een eiwit dat deelneemt aan de generatie van enkele voorlopers van mitochondriaal DNA, moleculen die pyrimidinenucleotiden worden genoemd”, legt Domínguez uit. “Doordat er niet genoeg van dit soort nucleotiden zijn, die fungeren als bouwstenen voor DNA, beschikt de cel niet over het mitochondriale DNA dat nodig is om cellulaire energie te genereren. Het uiteindelijke gevolg is dat de skeletspieren hun functie niet meer normaal kunnen uitvoeren", voegde hij toe.

In april 2024 hielp het onderzoek naar het genoom van 53 patiënten in zeven Spaanse ziekenhuizen om een ​​deel van de raadsels te verklaren waarom deze ziekte in ons land vaker voorkomt. Onderzoekers hebben twee genetische varianten ontdekt die het risico op het ontwikkelen van TK2d bij Spaanse patiënten tot wel 80 keer verhogen in vergelijking met patiënten uit andere landen. Eén daarvan, p.Thr108Met, komt vaker voor bij mensen uit Galicië. Beide varianten komen in mindere mate ook voor bij mensen uit Latijns-Amerika. De Galicische mutatie ontstond ongeveer 425 jaar geleden. De andere levert ongeveer 2.300 op. Beide kwamen vaker voor door inteelt, zo blijkt uit het werk waaraan Domínguez, geneticus Francisco Ceballos van de Rare Diseases Network Research Group en andere wetenschappers deelnamen. Een andere reden waarom er hier meer patiënten zijn, is dat Spanje een referentie is op het gebied van diagnose, onderzoek en behandeling van de ziekte, zegt Domínguez.

Een van de mensen die het meest heeft gedaan voor patiënten met deze ziekte is José Luis Martínez. Hij is de vader van een jongen die met de ziekte is geboren. Met zijn inspanningen wist hij 120.000 euro op te halen, zodat wetenschappers aan de Columbia University in de Verenigde Staten een transgene muis konden creëren als model voor de ziekte, zo meldde EL PAÍS in 2019 . Muizen die na 10 dagen zonder behandeling stierven, overleefden nog enkele weken dankzij de nucleosiden, die het mitochondriale DNA in hun cellen herstelden.

Nucleosiden zijn een essentieel bestanddeel van het lichaam, maar ook een laboratoriumreagens dat over de hele wereld wordt gebruikt en online kan worden gekocht. Sommige families kwamen op deze manier in het bezit van dit materiaal om het aan hun kinderen te geven. De verbetering was duidelijk merkbaar. Deze families, samen met artsen van verschillende Spaanse ziekenhuizen, waaronder Domínguez, slaagden erin om het Spaanse Geneesmiddelenbureau zover te krijgen dat deze geïmproviseerde behandeling werd goedgekeurd als 'compassionate use'. Het probleem ontstond toen de in China gekochte nucleosiden gevaarlijke bijwerkingen begonnen te vertonen, mogelijk als gevolg van onzuiverheden, legt de neuroloog uit.

Tegelijkertijd kocht een klein farmaceutisch bedrijf genaamd Modis de originele patenten van de onderzoekers en begon met de ontwikkeling van de behandeling als medicijn. In 2019 werd dit bedrijf voor 400 miljoen dollar overgenomen door Zogenix, mede vanwege de potentiële interesse in de behandeling. En in 2022 nam het Belgische bedrijf UCB Zogenix over voor 1,9 miljard dollar. Dit is het bedrijf dat momenteel bezig is met de ontwikkeling van nucleosiden.

Om ervoor te zorgen dat zoveel mogelijk patiënten, waaronder volwassenen, de behandeling kunnen krijgen, promootte Domínguez de klinische proef op 12 oktober. Het bedrijf biedt het medicijn gratis aan in de hoop dat de effectiviteit ervan wordt aangetoond en dat het aantal mensen dat het medicijn, waarvan de prijs nog moet worden vastgesteld, kan gebruiken, toeneemt. De resultaten van het onderzoek worden binnen een jaar verwacht. Met hen zou het mogelijk zijn om een ​​verlenging van de vergunning of een schrijnend gebruik aan te vragen, zodat alle patiënten die de diagnose krijgen, ongeacht hun leeftijd toegang hebben tot het medicijn.

Sofia en Sergio zijn een paar weken geleden begonnen met het nemen van nucleosiden en ze beginnen al enige verbetering te voelen. “Nu heb ik hulp nodig bij het aankleden of het aantrekken van mijn schoenen. Ik ben bang om naar buiten te gaan. Ik hoop dat ik met dit medicijn mijn dagelijkse activiteiten weer kan uitvoeren. "Ik ben blij dat het een beetje beter gaat", bekent de verpleegster.