HIV'e Karşı İlk Yaygın Tedavi Çocuklarda Olabilir

Philip Goulder, yıllardır özellikle ilgi çekici bir fikre kafayı takmıştı: HIV tedavisi arayışında, çocuklar cevapları bulabilir mi?

Oxford Üniversitesi'nden çocuk doktoru ve immünolog, 2010'lu yılların ortalarından itibaren Güney Afrika'nın KwaZulu-Natal eyaletindeki bilim insanlarıyla birlikte çalışmaya başladı. Amaç, hamilelik, doğum veya emzirme döneminde annelerinden HIV bulaşan yüzlerce çocuğu izlemekti.

Goulder ve meslektaşları, virüsü kontrol altına almak için çocuklara erken yaşta antiretroviral ilaçlar verdikten sonra, HIV'in çoğalmasını engelleyen standart antiretroviral tedaviye uyumlarını ve ilerlemelerini yakından takip ettiler. Ancak sonraki on yılda alışılmadık bir şey oldu. Çocuklardan beşi ilaçlarını almak için kliniğe gelmeyi bıraktı ve ekip aylar sonra onları bulduğunda, sağlıklarının mükemmel olduğu görüldü.

Goulder, "Viral yükleri tavan yapmak yerine tespit edilemediler," diyor. "Ve normalde HIV iki veya üç hafta içinde toparlanır."

Goulder, geçen yıl yayınlanan bir çalışmada , beşinin de bir süredir düzenli antiretroviral ilaç almamalarına ve hatta bir vakada 17 aya kadar tedavi görmemelerine rağmen remisyonda kaldığını açıkladı. Onlarca yıldır süren HIV tedavisi arayışında, bu durum cezbedici bir fikir sundu: HIV tedavisinde ilk yaygın başarı yetişkinlerde değil, çocuklarda elde edilebilir.

Temmuz ortasında Ruanda'nın Kigali kentinde düzenlenen Uluslararası AIDS Derneği konferansında, Madrid'deki Infanta Sofia Üniversitesi Hastanesi'nde çocuk doktoru olan Alfredo Tagarro, yaşamlarının ilk altı ayında antiretroviral ilaç alan HIV enfeksiyonlu çocukların yaklaşık yüzde 5'inin, HIV virüs rezervuarını (virüsün genetik materyalini barındıran hücre sayısı) ihmal edilebilir seviyelere indirdiğini gösteren yeni bir çalışma sundu. Tagarro, "Çocukların özel bağışıklık özellikleri, diğer popülasyonlardan önce onlar için bir HIV tedavisi geliştirme olasılığımızı artırıyor," diyor.

Düşünceleri, Cape Town'daki Stellenbosch Üniversitesi'nde çocuk bulaşıcı hastalıklar klinik araştırma birimini yöneten bir diğer doktor Mark Cotton tarafından da dile getirildi.

Cotton, "Çocukların çok daha dinamik bir bağışıklık sistemi var," diyor. "Ayrıca yüksek tansiyon veya böbrek sorunları gibi ek sorunları da yok. Bu da onları başlangıçta tedavi için daha iyi bir hedef haline getiriyor."

Tagarro'ya göre, HIV pozitif bireyleri kalıcı olarak remisyona sokacak bir tedavi bulma yarışında HIV'li çocuklar uzun süredir "geride kalıyor". 2007'den bu yana, yaşamı tehdit eden kan kanserini tedavi etmek için kök hücre nakli yapılan ve virüsün tamamen ortadan kaldırılmasını sağlayan bir işlemle 10 yetişkinin iyileştiği düşünülüyor. Ancak bu tür işlemler hem karmaşık hem de oldukça riskli olduğundan (benzer girişimlerin ardından başka hastalar da hayatını kaybetti), HIV'i özel olarak hedeflemek için uygulanabilir bir strateji olarak görülmüyor.

Bunun yerine, Goulder gibi, çocuk doktorları da giderek artan bir şekilde, yaşamın erken dönemlerinde antiretroviral tedaviye başladıktan sonra, küçük bir çocuk alt grubunun, yalnızca bağışıklık sistemleriyle HIV'i aylarca, yıllarca ve hatta belki de kalıcı olarak baskılayabildiğini fark ettiler. Bu farkındalık başlangıçta bazı izole vaka çalışmalarıyla başladı: Virüsü iki yıldan fazla ilaç kullanmadan kontrol altında tutan "Mississippi bebeği" ve virüsü on yıldan fazla bir süre remisyonda tutarak potansiyel olarak iyileştiği düşünülen Güney Afrikalı bir çocuk. Cotton, HIV enfeksiyonlu tüm çocukların yüzde 10 ila 20'sinin, antiretroviralleri bıraktıktan sonra, tipik iki ila üç haftanın ötesinde, önemli bir süre boyunca virüsü kontrol altına alabileceğinden şüphelendiğini söylüyor.

Goulder, bu olguyu daha detaylı incelemek için yeni bir çalışma başlatıyor. Güney Afrika'da antiretroviral ilaçlarla HIV'i ihmal edilebilir seviyelere kadar bastırmış 19 çocuğu ele alıyor, ilaçları kesiyor ve virüsün tekrar ortaya çıkmasını ne kadar önleyebildiğini görmek için bu çalışmaları yürütüyor. Şimdiye kadar, altı çocuğun 18 aydan uzun süre ilaç kullanmadan virüsü kontrol altına alabildiğini söylüyor. Şimdiye kadar gördüklerine dayanarak, neler olabileceğine dair bir dizi fikri var. Özellikle, cinsiyet biyolojisinin doğuştan gelen bağışıklık sistemiyle ilgili bir özelliği nedeniyle, erkek çocuklarının virüsü daha iyi kontrol etme olasılığının daha yüksek olduğu görülüyor. Bu sistem, vücudun patojenlere karşı ilk savunma hattıdır.

Goulder, "Kadınların doğuştan gelen bağışıklık sistemi, hem anne karnında hem de çocuklukta, HIV gibi virüslerle karşılaştığında ve onları algıladığında erkek bağışıklık sistemine göre çok daha agresiftir," diyor. "Bu genellikle iyi bir şeydir, ancak HIV aktif bağışıklık hücrelerini enfekte ettiği için, kız çocuklarını enfeksiyona karşı daha savunmasız hale getiriyor gibi görünüyor."

Goulder ayrıca, dişi fetüslerin anneleriyle aynı doğuştan bağışıklık sistemine sahip olması nedeniyle, onlara bulaşan virüsün, dişi doğuştan bağışıklık tepkisine dirençli hale gelmiş bir HIV türü olduğunu belirtiyor.

Bazı çocuklarda görülen uzun süreli baskılanmanın başka açıklamaları da olabilir. Goulder, bazı vakalarda, bulaşan HIV suşunun, annenin adaptif bağışıklık tepkisini (bağışıklık sisteminin belirli virüsleri ve diğer patojenleri hedeflemeyi öğrenen kısmı) atlatmak için değişikliklere uğraması gerektiğinden zayıfladığını gözlemlemiştir. Ayrıca, erkek bebeklerin yaşamlarının ilk altı ayında, "mini ergenlik" olarak bilinen dönemde, özellikle büyük testosteron dalgalanmaları yaşadıklarını ve bunun bağışıklık sistemlerini virüsle savaşmalarına yardımcı olacak çeşitli şekillerde güçlendirebileceğini belirtmiştir.

Bu tür bulgular, HIV araştırmacılarının çok daha güçlü bir tedavi araçları setine erişmeye başlamasıyla özellikle ilgi çekici hale geliyor. Bu alanda öncü olan, birçok farklı HIV suşunu tanıyıp onlarla savaşabilme ve bağışıklık sistemini HIV'in saklandığı hücreleri yok etmesi için uyarabilme yeteneğine sahip bNAb'ler veya geniş nötralize edici antikorlardır. Ayrıca, bağışıklık sisteminin T hücrelerini HIV rezervuarlarını hedef alıp yok etmeleri için eğitebilen, giderek artan sayıda tedavi edici aşı da geliştirilmektedir. Çocuklar çeşitli aşılara yetişkinlerden daha iyi yanıt verme eğilimindedir ve Goulder, bazı çocukların standart antiretrovirallerin yardımıyla virüsü kontrol etmede nispeten başarılı olduklarını kanıtlamaları durumunda, bu ek tedavilerin onlara HIV'i tamamen ortadan kaldırmak için ihtiyaç duydukları ek desteği sağlayabileceğini söylüyor.

Önümüzdeki yıllarda, bu yöntemin çeşitli klinik deneylerde test edilmesi planlanıyor. Cotton, HIV enfeksiyonlu çocuklara antiretroviral tedavi, üç bNAb ve Oxford Üniversitesi tarafından geliştirilen bir aşının kombinasyonunu uygulayacak en iddialı girişime liderlik ediyor. Goulder ise ayrı bir deneyde, farklı bir bNAb'nin antiretroviral ilaçlarla birlikte kullanılma potansiyelini inceleyerek, daha fazla çocuğun uzun vadeli remisyona ulaşmasına yardımcı olup olamayacağını araştırıyor.

Goulder, "Bu geniş kapsamlı nötralize edici antikorların etkilerinin antiretrovirallere eklenmesinin, tedavi için gerekeni biraz daha azaltmamıza yardımcı olacağını düşünüyoruz," diyor. "Bu, tedavilerin sürekli geliştiği ve artık etkilenen çoğu çocuğun durumunun inanılmaz derecede iyi olduğu lösemiye benziyor. Gerçekçi olmak gerekirse, çoğu durumda HIV'i tedavi etmek muhtemelen farklı açılardan birkaç darbe almayı, virüsün büyüme şeklini etkilemeyi ve aynı anda farklı bağışıklık tepkileriyle mücadele ederek onu kaçamayacağı bir çıkmaza sokmayı gerektiriyor."

Çocuklar, vücudun kendi kas hücrelerine sürekli bir bNAb akışı üretmeleri için talimatlar veren ve tekrarlanan infüzyonlara gerek kalmadan, tek seferlik bir gen terapisi olan, daha da iddialı bir deneysel tedavi için ideal hedef kitle olarak görülüyor. Bu yeni yaklaşıma öncülük eden Florida Üniversitesi'nde doçent olan Maurico Martins, bunun, HIV'in çocuklara bulaşmasının özellikle yaygın olduğu ve annelerin çocuklarını tekrarlayan ilaçlara devam ettirmekte zorlandığı düşük gelirli ülkeler için özellikle pratik bir strateji olabileceğini düşünüyor.

Martins, "Bu hastalığın çok yaygın olduğu Uganda veya Güney Afrika'nın bazı bölgelerinde, bu tedaviyi doğumdan hemen sonra koruyucu bir önlem olarak uygulayabilir ve yenidoğanı emzirme yoluyla ve hatta belki de hayatının ilerleyen dönemlerinde cinsel ilişki yoluyla HIV bulaşmasına karşı koruyabilirsiniz" diyor.

Martins, gen terapisinin gelecekte HIV enfeksiyonlu yetişkinlere de fayda sağlayabileceğini umuyor ancak çocuklarda başlangıçta başarılı olma şansının daha yüksek olduğunu düşünüyor çünkü çocukların yeni oluşan bağışıklık sistemlerinin, terapötik bNAb'leri yok edebilecek bir anti-ilaç tepkisi başlatma olasılığı daha düşük.

Martins, "Çoğu antikorun HIV zarf proteinini tanıması çok zordur çünkü bu protein şeker kabuğunun derinliklerine gömülüdür," diyor. "Bunun üstesinden gelmek için, bu bNAb'ler kollarında şeker kabuğunu delebilmelerini sağlayan birçok mutasyon ve uzantı taşırlar. Ancak sorun şu ki, bağışıklık sisteminiz bunları genellikle yabancı olarak algılar ve bu da anti-bNAb antikorları üretmeye başlar."

Ancak Martins, tedaviyi yeni doğmuş rhesus makaklarında test ettiğinde, çok daha etkili olduğunu gördü. "Doğumdan sonraki ilk birkaç gün veya iki haftanın bu gen terapisi için ideal bir dönem olduğunu gördük," diyor. "Ve bu nedenle bu, pediatrik HIV enfeksiyonlarının tedavisinde ve önlenmesinde gerçekten çok işe yarayabilir."

Birçok HIV bilim insanı gibi Martins de son zamanlarda finansman sorunlarıyla karşılaştı; Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin HIV enfeksiyonlu çocuklarda yeni tedavinin klinik denemesini destekleme taahhüdü geri çekildi. Ancak Martins, denemenin yine de devam etmesini umuyor. "Şu anda Gates Vakfı ile sponsor olup olamayacaklarını görüşüyoruz," diyor.

Çocuklar hala HIV enfeksiyonlarının azınlıkta kalan kısmını oluştursa da, onları tedavi edebilmek, genel bir tedavi edici terapinin daha geniş hedefine ulaşmaya yardımcı olacak daha fazla içgörü sağlayabilir.

"Onlardan çok şey öğrenebiliriz çünkü farklılar," diyor Goulder. "Bu yolda devam edersek çocuklarda nasıl tedavi elde edebileceğimizi öğrenebileceğimizi düşünüyorum ve bundan sonra bunun yetişkinlerde de uygulamaları olacak."