İnsan genomunun bugüne kadarki en kapsamlı görünümü, nadir hastalıklar ve kanser teşhisini hızlandıracak.
Genomik Düzenleme Merkezi'nden İspanyol araştırmacılar, insan genomunun tanımlanması en zor ve gözden kaçan bölgelerinden bazılarını çözümleyerek bugüne kadarki en kapsamlı genetik varyasyon kataloğunun oluşturulmasına katkıda bulundu. Nature dergisinde bu Çarşamba günü iki makale halinde yayınlanan bu çığır açıcı gelişme, nadir görülen hastalıklar ve kanser teşhisini hızlandıracak.
"Her insan genomunda yaklaşık 25.000 yapısal varyant bulunur, ancak bunlardan yalnızca biri hastalığa neden olur, bu nedenle arama alanını daraltmak ve varyantları taramak gerekir. Mevcut referanslarla 25.000'den birkaç bine çıkabiliriz, ancak bu yine de samanlıkta iğne aramak gibi bir şey. Bu çalışmayla birlikte yayınladığımız bu yeni referans sayesinde , arama alanını 200'den az aday varyanta daralttık ve bu da klinik pratikte genetik tanıyı büyük ölçüde kolaylaştırıyor," diye açıkladı çalışmanın eş yazarlarından Dr. Bernardo Rodríguez-Martín, sonuçların sunulduğu basın toplantısında.
"Bu çalışma, insan genomundaki yapısal genetik varyasyonlar konusunda bugüne kadarki en kapsamlı referansı oluşturuyor. Genomik bilgiye dayalı kişiselleştirilmiş tıp yolunda atılmış bir adım," diye ekledi. Uzman, CGR ile iş birliği yapan Sant Joan de Deu gibi hastanelerin, çocuklarda nadir görülen hastalıkları teşhis etmek için bu teknolojileri halihazırda kullandığını belirtti.
Dahası, bu yeni teknolojiler kansere neden olan mutasyonların incelenmesinde de kullanılabilir. "Hastaların %15'inde kansere neden olan bir mutasyon bulunamıyor ve bunun nedeni önceki teknolojilerin bunu tespit edememiş olması olabilir. Bir diğer büyük zorluk ise yaşamımız boyunca biriken mutasyonları anlamak. Bu teknoloji, yaşlandıkça ve çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin etkisiyle mutasyonların nasıl biriktiğini eşi benzeri görülmemiş bir çözünürlükle anlamamızı sağlıyor," diye ekliyor araştırmacı ve sınırlamalardan birinin hâlâ yüksek olan dizileme maliyeti olduğunu kabul ediyor. " Bir genom dizilemenin maliyeti bin avro . Son beş yılda bu maliyet önemli ölçüde, yaklaşık beş kat düştü, bu yüzden çok da uzak olmayan bir gelecekte, yaklaşık beş yıl içinde fiyatın yeterince düşeceğini ve birkaç yüz avro karşılığında bu teknolojiyle bir genom dizileyebileceğimizi hayal edebiliyoruz," diye ekliyor.
2003 yılında insan genomu ilk kez dizilendi. Genomun %60'ının tekrarlayan DNA olduğu keşfedildi, ancak kalan %8'i karmaşıklığı nedeniyle çözümsüz kaldı. 2015 yılında, 1000 Genom projesi dünya genelinde 26 popülasyonda 1000'den fazla insan genomunu diziledi, ancak bu teknolojilerin DNA'yı yalnızca çok kısa parçalar halinde okuyabilme sınırlamaları, genomun geniş bölgelerini keşfedilmemiş bıraktı. 2021 ile 2023 yılları arasında, uzun okuma teknolojisi sayesinde tüm insan genomu tek bir referansta çözümlenecek ve Pangenom projesi, 5 kıtadan 47 bireyle referans sayısını artıracak.
Araştırmacılar, bilinen insan genetik varyasyon kataloğunu önemli ölçüde genişlettiler. Bu Çarşamba günü Nature dergisinde yayınlanan sonuç veri setleri, insan genomunun bugüne kadarki en kapsamlı genel bakışını oluşturuyor. Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı (EMBL), Düsseldorf Heinrich Heine Üniversitesi (HHU) ve Barselona'daki Genomik Düzenleme Merkezi (CRG) tarafından ortaklaşa yürütülen ilk makalede, beş kıtadaki 26 popülasyondan 1.019 bireyin genomları analiz edildi.
Araştırmacılar, özellikle insan genomundaki yapısal varyantları araştırdılar. Bunlar, silinmiş, çoğaltılmış, eklenmiş, ters çevrilmiş veya yeniden düzenlenmiş büyük DNA parçalarıdır. Bireyler arasındaki yapısal varyant farklılıkları, aynı anda binlerce DNA harfinde değişiklik meydana getirerek genellikle genlerin devre dışı kalmasına ve birçok nadir hastalık ve kanserin gelişmesine yol açabilir.
Ekip , 1.019 bireyde 167.000'den fazla yapısal varyant bulup kategorize ederek, insan pangenomundaki bilinen yapısal varyasyon miktarını ikiye katladı. Bu, tek bir genoma güvenmek yerine birçok insanın DNA'sını birbirine bağlayan bir ölçüt. Her bireyde ortalama 7,5 milyon yapısal değişiklik harfi bulunuyordu ve bu da doğanın kendi başına yaptığı muazzam genom düzenlemesini gözler önüne seriyordu.
Dr. Bernardo Rodríguez-Martín, "Bu popülasyonlarda, çoğu önceki referans setlerinde yeterince temsil edilmeyen gizli genetik varyasyon hazinesi bulduk. Örneğin, bulduğumuz eklemelerin %50,9'u ve silmelerin %14,5'i önceki varyasyon kataloglarında bildirilmemişti. Bu , insan genomundaki kör noktaları haritalamak ve uzun süredir Avrupa kökenli genomları tercih eden önyargıyı azaltmak için önemli bir adım ve dünya genelindeki insanlarda eşit derecede iyi sonuç veren tedavi ve testlerin önünü açıyor," diyor.
Keşfedilen varyantların yaklaşık beşte üçü (%59), bireylerin yüzde birinden daha azında görüldü; bu, genetik hastalıkların teşhisi için kritik bir nadirlik seviyesidir ve zararsız varyasyonların daha etkili bir şekilde filtrelenmesine yardımcı olabilir. Testlerde, yeni referans seti, şüpheli mutasyon listesini on binlerceden yalnızca birkaç yüze indirerek nadir görülen genetik sendromların ve kanser gibi diğer hastalık türlerinin teşhisini hızlandırır.
Bernardo Rodríguez-Martín, proje üzerinde Jan Korbel'in EMBL'deki laboratuvarında çalışmaya başladı ve kendi grubunu kurmak üzere CRG'ye geçtikten sonra projeyi tamamladı. Her DNA değişimini "kopyalanan fazladan parça" veya "silinmiş parça" olarak kategorize eden bir yazılım programı olan SVAN'ı geliştirdi ve ekibin genetik verileri analiz ederek yeni kalıplar belirlemesine yardımcı oldu.
SVAN, insan genomundaki yeni haritalanan çeşitliliğin yarısından fazlasının , genomun daha önce önemsiz veya incelenmesi çok zor kabul edilen kısımları olan, oldukça tekrarlayan DNA segmentlerinde bulunduğunu ortaya koydu. İlk çalışmanın ortak yazarı ve CRG doktora öğrencisi Emiliano Sotelo-Fonseca, "Tekrarlayan unsurlar, zengin ve daha önce göz ardı edilmiş bir genetik çeşitlilik rezervini temsil ediyor. Bunlar insan çeşitliliği, hastalıkları ve evriminde kilit rol oynuyor," diyor.
Bu tekrarlayan DNA segmentleri, genom boyunca çoğalabilme yetenekleri nedeniyle "sıçrayan genler" olarak da bilinen hareketli elementler içerir. Araştırmacılar, insan genomundaki binlerce hareketli element arasında, germ hattı mutasyonunun çoğunun birkaç düzine oldukça aktif elementin aktivitesinden kaynaklandığını keşfettiler.
Örneğin, özellikle aşırı aktif bir LINE-1 elementinin, normalden çok daha fazla kopya üretmek için güçlü bir düzenleyici anahtarı ele geçirdiği ve birçok kişinin DNA'sına fazladan genetik materyal dağıttığı bulundu. Araştırmacılar, SVA adı verilen başka bir zıplayan gen sınıfında da benzer bir durum gözlemlediler.
Dr. Rodríguez-Martín, "Çalışmamız, mobil elementlerin genomik düzenleyici kontrollerimizi ele geçirerek aktivitelerini nasıl artırdığını gösteriyor. Bu, kanser gibi hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilecek, yeterince takdir edilmeyen bir strateji ve daha fazla araştırmayı hak ediyor" diyor.
Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı (EMBL) ve Heinrich Heine Düsseldorf Üniversitesi (HHU) tarafından ortaklaşa yürütülen ikinci makalede, yalnızca 65 kişiden oluşan çok daha küçük bir örneklem kümesi kullanıldı ancak insan genomlarını benzeri görülmemiş bir ayrıntıyla yeniden yapılandırmak için çeşitli güçlü dizileme yöntemleri birleştirildi.
Bu yaklaşım, araştırmacıların sentromerler de dahil olmak üzere okunması en zor bölümleri çözmelerine yardımcı oldu. Bu bireylerden alınan her kromozomun neredeyse eksiksiz ve boşluksuz birleşimleri, araştırmacıların ilk makalede veya diğer çalışmalarda tespit edilmeyen bölgelerde büyük genetik varyantları tespit etmelerini sağladı.
Sonuçlar, ilk makaledeki yaklaşımın, yani çok sayıda genomun mütevazı bir derinlikte dizilendiği yaklaşımla, ikinci makaledeki yaklaşımın, yani birkaç genomun çok ayrıntılı bir şekilde dizilendiği yaklaşımın birleştirilmesinin, insan genetik çeşitliliğinin eksiksiz ve kapsayıcı bir haritasına ulaşmanın en hızlı yolu olduğunu göstermektedir.
"Bir çalışma daha az dizileme gücü kullanıyor, ancak çok daha büyük bir kohort kullanıyor. Diğeri ise daha küçük bir kohort kullanıyor, ancak örnek başına çok daha fazla dizileme gücü kullanıyor. Bu, birbirini tamamlayan sonuçlara yol açtı," diyor EMBL Heidelberg'in grup lideri ve geçici direktörü ve her iki çalışmanın da kıdemli ortak yazarı Dr. Jan Korbel.
Her iki makalede de, 2015 yılında küresel genetik çeşitliliği haritalayan çığır açıcı girişim 1000 Genom Projesi'nden bireyler yeniden dizilendi. Proje, bir seferde yalnızca çok küçük DNA parçalarını okuyabilen "kısa okuma" dizileme teknolojisine dayanıyordu. Bu parçalar, eksik veya kopyalanmış büyük DNA parçalarını, yön değiştiren uzun bölümleri veya birçok yerde neredeyse aynı görünen tekrarları ortaya çıkarmak için çok kısaydı.
Yeni çalışmalarda kaydedilen ilerlemeler, aynı anda binlerce veya on binlerce DNA harfini okuyan ve araştırmacıların önceki yöntemlerle tespit edilemeyen büyük miktarda gizli varyasyonu bulmalarına yardımcı olan yeni bir teknoloji olan "uzun okuma" dizilemesi sayesinde mümkün oldu.
Her iki makale de referans insan pangenomunun oluşturulmasında önemli ilerlemeler sunuyor. Son yirmi yıldır bilim insanları, bir bireyin DNA dizisini standart insan genomu olarak kullanıyorlar, ancak pangenom, küresel çeşitliliği yansıtacağı için kişiselleştirilmiş tıp için daha faydalı olacaktır.
Araştırmacılar, 1.019 farklı genomu genişlikte ve 65 ultra eksiksiz genomu derinlemesine analiz edebilen yenilikçi algoritmalar geliştirerek, özellikle uzun okuma dizileme maliyetlerinin düştüğü bir dönemde, gerçek bir insan pangenomu olasılığını arzulanan bir şey olmaktan çıkarıp daha pratik hale getiren bir yol haritası sunuyorlar.
"Bu çalışmalar sayesinde, artık dünya çapındaki araştırmacıların insan genomik varyasyonunun kökenini ve çok çeşitli faktörlerden nasıl etkilendiğini daha iyi anlamaları için kullanabilecekleri kapsamlı ve tıbbi açıdan önemli bir kaynak oluşturduk ," diyor Düsseldorf Heinrich Heine Üniversitesi'nde profesör ve her iki çalışmanın da kıdemli ortak yazarı olan Tobias Marschall. "Bu, genomik bilimde yeni bakış açıları açan ve daha eksiksiz bir insan pangenomuna doğru atılan bir adım olan iş birlikçi araştırmanın mükemmel bir örneğidir," diye ekliyor.
abc
