Первое широко распространенное лекарство от ВИЧ может быть найдено среди детей

Филип Гулдер годами был одержим одной особенно захватывающей идеей: могут ли дети знать ответы на вопросы в поисках лекарства от ВИЧ?

Начиная с середины 2010-х годов педиатр и иммунолог Оксфордского университета начал сотрудничать с учеными южноафриканской провинции Квазулу-Натал с целью отслеживания нескольких сотен детей, которые заразились ВИЧ от своих матерей во время беременности, родов или грудного вскармливания.

Назначив детям антиретровирусные препараты в раннем возрасте для контроля вируса, Гулдер и его коллеги стремились отслеживать их прогресс и соблюдение стандартной антиретровирусной терапии, которая подавляет репликацию ВИЧ. Но в течение следующего десятилетия произошло нечто необычное. Пятеро детей перестали приходить в клинику за лекарствами, и когда спустя много месяцев команда наконец нашла их, они, казалось, были в полном здравии.

«Вирусная нагрузка у них была не зашкаливающей, а, наоборот, неопределяемой», — говорит Гулдер. «И обычно ВИЧ восстанавливается в течение двух-трёх недель».

В исследовании, опубликованном в прошлом году , Гулдер описал, как все пятеро пациентов сохраняли ремиссию, несмотря на то, что некоторое время не получали регулярную антиретровирусную терапию, а в одном случае – до 17 месяцев. В ходе многолетних поисков лекарства от ВИЧ это дало волнующее открытие: первый масштабный успех в лечении ВИЧ может быть достигнут не у взрослых, а у детей.

На недавней конференции Международного общества по борьбе со СПИДом, состоявшейся в Кигали (Руанда) в середине июля, Альфредо Тагарро, педиатр Университетской больницы имени Инфанты Софии в Мадриде, представил новое исследование, показывающее, что примерно у 5% ВИЧ-инфицированных детей, получающих антиретровирусные препараты в течение первых шести месяцев жизни, в конечном итоге происходит подавление вирусного резервуара ВИЧ — количества клеток, содержащих генетический материал вируса, — до пренебрежимо малого уровня. «У детей есть особые иммунологические особенности, поэтому мы с большей вероятностью разработаем лекарство от ВИЧ для них раньше, чем для других групп населения», — говорит Тагарро.

Его мысли разделяет другой врач, Марк Коттон, который руководит отделом клинических исследований детских инфекционных заболеваний в Университете Стелленбоша в Кейптауне.

«У детей гораздо более динамичная иммунная система, — говорит Коттон. — У них также нет дополнительных проблем, таких как высокое кровяное давление или проблемы с почками. Это делает их более подходящими для лечения изначально».

По словам Тагарро, дети с ВИЧ долгое время оставались «за бортом» в гонке за поиском лечения, способного вывести ВИЧ-инфицированных людей в состояние стойкой ремиссии. Считается, что с 2007 года 10 взрослых были излечены благодаря трансплантации стволовых клеток для лечения опасного для жизни рака крови, которая в итоге уничтожила вирус. Однако, учитывая сложность и высокую степень риска подобных процедур (в результате подобных попыток другие пациенты умирали), эта стратегия не считается жизнеспособной для целенаправленного воздействия на ВИЧ.

Вместо этого, как и Гулдер, педиатры всё чаще замечают, что после начала антиретровирусной терапии в раннем возрасте небольшая группа детей, по-видимому, способна подавлять ВИЧ на месяцы, годы, а возможно, и навсегда, используя только свою иммунную систему. Это понимание изначально возникло на основе отдельных случаев: «ребёнок из Миссисипи» , который контролировал вирус более двух лет без лекарств, и ребёнок из Южной Африки, который считался потенциально излечившимся , сохраняя ремиссию вируса более десяти лет. Коттон говорит, что, по его мнению, от 10 до 20 процентов всех ВИЧ-инфицированных детей смогут контролировать вирус в течение значительного периода времени, превышающего типичные две-три недели, после прекращения приёма антиретровирусных препаратов.

Сейчас Гулдер начинает новое исследование, чтобы попытаться более подробно изучить этот феномен. Он возьмёт 19 детей в Южной Африке, у которых уровень ВИЧ был подавлен до незначительного уровня антиретровирусными препаратами, прекратит приём препаратов и посмотрит, сколько из них смогут предотвратить рецидив вируса, чтобы понять, почему. По его словам, на сегодняшний день шестеро из них смогли контролировать вирус без каких-либо лекарств более 18 месяцев. Основываясь на том, что он наблюдал на данный момент, у него есть ряд идей о том, что может происходить. В частности, похоже, что мальчики с большей вероятностью лучше контролируют вирус из-за особенностей гендерной биологии, связанных с врождённой иммунной системой – первой линией защиты организма от патогенов.

«Женская врождённая иммунная система, как в утробе матери, так и в детстве, гораздо агрессивнее мужской, когда сталкивается с такими вирусами, как ВИЧ, и распознаёт их», — говорит Гулдер. «Обычно это хорошо, но поскольку ВИЧ заражает активированные иммунные клетки, девочки, по-видимому, более уязвимы к заражению».

Кроме того, Гулдер отмечает, что, поскольку у плодов женского пола та же врожденная иммунная система, что и у их матерей, передаваемый им вирус представляет собой штамм ВИЧ, который стал устойчивым к женскому врожденному иммунному ответу.

Возможны и другие объяснения длительного подавления, наблюдаемого у некоторых детей. В некоторых случаях Гулдер наблюдал, что переданный штамм ВИЧ ослабевает из-за необходимости изменений, чтобы обойти адаптивный иммунный ответ матери – ту часть иммунной системы, которая обучается бороться с определёнными вирусами и другими патогенами. Он также отметил, что у младенцев мужского пола в первые шесть месяцев жизни – в период, известный как «мини-пубертат», – наблюдается особенно сильный всплеск тестостерона, что может усилить их иммунную систему различными способами, помогая им бороться с вирусом.

Подобные открытия особенно интригуют, поскольку исследователи ВИЧ начинают получать доступ к гораздо более мощному арсеналу терапевтических средств. Лидерами являются так называемые bNAb, или широко нейтрализующие антитела, которые способны распознавать и бороться со многими различными штаммами ВИЧ, а также стимулировать иммунную систему к уничтожению клеток, в которых скрывается ВИЧ. Также разрабатывается всё больше терапевтических вакцин, способных обучать Т-клетки иммунной системы выявлять и уничтожать резервуары ВИЧ. Дети, как правило, лучше реагируют на различные вакцины, чем взрослые, и Гулдер говорит, что если некоторые дети уже демонстрируют относительно высокий уровень контроля вируса благодаря стандартным антиретровирусным препаратам, эти дополнительные методы лечения могут оказать им дополнительную помощь, необходимую для полного искоренения ВИЧ.

В ближайшие годы планируется провести несколько клинических испытаний. Коттон возглавляет самую амбициозную инициативу, в рамках которой ВИЧ-инфицированные дети получат комбинацию антиретровирусной терапии, трёх bNAb и вакцины, разработанной Оксфордским университетом. В то же время Гулдер в отдельном исследовании изучает потенциал другого bNAb в сочетании с антиретровирусными препаратами, чтобы выяснить, может ли это помочь большему числу детей достичь длительной ремиссии.

«Мы считаем, что добавление эффектов этих широко нейтрализующих антител к антиретровирусным препаратам поможет нам сократить необходимое количество для достижения излечения», — говорит Гулдер. «Это немного похоже на ситуацию с лейкемией, где методы лечения постоянно совершенствуются, и теперь прогноз для большинства заболевших детей невероятно благоприятен. Реалистично, в большинстве случаев, для излечения ВИЧ, вероятно, требуется несколько воздействий с разных сторон, влияющих на то, как вирус может размножаться, и одновременного воздействия на него различными иммунными реакциями, чтобы фактически загнать его в тупик, из которого он не сможет выбраться».

Дети также рассматриваются как идеальная целевая группа для ещё более амбициозного экспериментального лечения – однократной генной терапии, которая даёт инструкции собственным мышечным клеткам организма производить непрерывный поток bNAb без необходимости повторных инъекций. Маурико Мартинс, доцент Университета Флориды, пионер этого нового подхода, считает, что он может представлять собой особенно практичную стратегию для стран с низким уровнем дохода, где передача ВИЧ детям особенно высока, и матерям часто сложно поддерживать своих детей на постоянном приёме лекарств.

«В таких регионах, как Уганда или некоторые районы Южной Африки, где это очень распространено, вы также можете назначить эту терапию ребенку сразу после рождения в качестве профилактической меры, защищая новорожденного ребенка от заражения ВИЧ через грудное вскармливание и, возможно, даже через половой акт в более позднем возрасте», — говорит Мартинс.

Хотя Мартинс также надеется, что генная терапия в будущем сможет принести пользу ВИЧ-инфицированным взрослым, он считает, что у нее больше шансов на первоначальный успех среди детей, поскольку их зарождающаяся иммунная система с меньшей вероятностью запустит то, что он называет антилекарственной реакцией, способной разрушить терапевтические bNAb.

«Большинству антител очень сложно распознать белок оболочки ВИЧ, поскольку он глубоко скрыт под сахарной оболочкой», — говорит Мартинс. «Чтобы преодолеть это, эти bNAb несут множество мутаций и расширений на своих плечах, которые позволяют им проникать сквозь эту оболочку. Но проблема в том, что ваша иммунная система часто воспринимает их как чужеродные и начинает вырабатывать антитела к bNAb».

Но когда Мартинс протестировал терапию на новорождённых макаках-резусах, она оказалась гораздо эффективнее. «Мы обнаружили, что первые несколько дней или две недели после рождения – своего рода «золотая середина» для этой генной терапии», – говорит он. «И именно поэтому она может быть очень эффективна при лечении и профилактике ВИЧ-инфекции у детей».

Как и многие учёные, занимающиеся ВИЧ, Мартинс недавно столкнулся с проблемами финансирования, поскольку Национальные институты здравоохранения отозвали своё предыдущее обязательство поддержать клиническое исследование новой терапии у ВИЧ-инфицированных детей. Тем не менее, он надеется, что исследование всё же состоится. «Сейчас мы ведем переговоры с Фондом Гейтса, чтобы выяснить, смогут ли они спонсировать его», — говорит он.

Хотя дети по-прежнему составляют меньшинство среди всех случаев ВИЧ-инфекции, возможность их излечения может дать дополнительные знания, которые помогут в достижении более широкой цели всеобщей лечебной терапии.

«Мы можем многому у них научиться, потому что они другие», — говорит Гулдер. «Думаю, если мы продолжим идти по этому пути, мы сможем узнать, как добиться излечения детей, а затем это можно будет применять и у взрослых».