A primeira cura generalizada para o HIV pode estar em crianças

Durante anos, Philip Goulder ficou obcecado por uma ideia particularmente cativante: na busca pela cura do HIV, as crianças poderiam ter as respostas?

A partir de meados da década de 2010, o pediatra e imunologista da Universidade de Oxford começou a trabalhar com cientistas na província sul-africana de KwaZulu-Natal, com o objetivo de rastrear centenas de crianças que haviam adquirido o HIV de suas mães, durante a gravidez, o parto ou a amamentação.

Após prescrever medicamentos antirretrovirais às crianças no início da vida para controlar o vírus, Goulder e seus colegas estavam ansiosos para monitorar seu progresso e a adesão ao tratamento antirretroviral padrão, que impede a replicação do HIV. Mas, na década seguinte, algo incomum aconteceu. Cinco das crianças pararam de ir à clínica para buscar seus medicamentos e, quando a equipe finalmente as localizou, muitos meses depois, elas pareciam estar em perfeita saúde.

“Em vez de suas cargas virais estarem altíssimas, eles eram indetectáveis”, diz Goulder. “E normalmente o HIV se recupera em duas ou três semanas.”

Em um estudo publicado no ano passado , Goulder descreveu como todos os cinco permaneceram em remissão, apesar de não terem recebido medicação antirretroviral regular por algum tempo e, em um caso, por até 17 meses. Na busca de décadas por uma cura para o HIV, isso ofereceu uma visão instigante: a de que o primeiro sucesso generalizado na cura do HIV poderia não ocorrer em adultos, mas em crianças.

Na recente conferência da Sociedade Internacional de AIDS, realizada em Kigali, Ruanda, em meados de julho, Alfredo Tagarro, pediatra do Hospital Universitário Infanta Sofia, em Madri, apresentou um novo estudo mostrando que cerca de 5% das crianças infectadas pelo HIV que recebem antirretrovirais nos primeiros seis meses de vida acabam suprimindo o reservatório viral do HIV – o número de células que abrigam o material genético do vírus – a níveis insignificantes. "As crianças têm características imunológicas especiais, o que torna mais provável que desenvolvamos uma cura para o HIV para elas antes de outras populações", afirma Tagarro.

Seus pensamentos foram ecoados por outro médico, Mark Cotton, que dirige a unidade de pesquisa clínica de doenças infecciosas infantis na Universidade de Stellenbosch, na Cidade do Cabo.

“As crianças têm um sistema imunológico muito mais dinâmico”, diz Cotton. “Elas também não apresentam problemas adicionais, como pressão alta ou problemas renais. Isso as torna um alvo melhor, inicialmente, para uma cura.”

Segundo Tagarro, crianças com HIV foram "deixadas para trás" na corrida para encontrar um tratamento que possa levar indivíduos soropositivos à remissão permanente. Desde 2007, acredita-se que 10 adultos tenham sido curados, após receberem transplantes de células-tronco para tratar um câncer no sangue com risco de morte, um procedimento que acabou eliminando o vírus. No entanto, como esses procedimentos são complexos e altamente arriscados — outros pacientes morreram após tentativas semelhantes —, não é considerada uma estratégia viável para atingir especificamente o HIV.

Em vez disso, assim como Goulder, os pediatras têm notado cada vez mais que, após o início do tratamento antirretroviral precoce, uma pequena subpopulação de crianças parece capaz de suprimir o HIV por meses, anos e talvez até permanentemente, apenas com o sistema imunológico. Essa constatação começou com certos estudos de caso isolados: o "bebê do Mississippi" , que controlou o vírus por mais de dois anos sem medicação, e uma criança sul-africana que foi considerada potencialmente curada por ter mantido o vírus em remissão por mais de uma década. Cotton afirma suspeitar que entre 10% e 20% de todas as crianças infectadas pelo HIV seriam capazes de controlar o vírus por um período significativo, além das típicas duas a três semanas, após a interrupção dos antirretrovirais.

Goulder está agora lançando um novo estudo para tentar examinar esse fenômeno em mais detalhes, observando 19 crianças na África do Sul que suprimiram o HIV a níveis insignificantes com antirretrovirais, interrompendo os medicamentos e verificando quantas conseguem impedir a recaída do vírus, com o objetivo de entender o porquê. Até o momento, ele afirma que seis delas conseguiram controlar o vírus sem medicamentos por mais de 18 meses. Com base no que observou até agora, ele tem várias ideias sobre o que pode estar acontecendo. Em particular, parece que os meninos têm maior probabilidade de controlar melhor o vírus devido a uma peculiaridade da biologia de gênero relacionada ao sistema imunológico inato, a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos.

“O sistema imunológico inato feminino, tanto no útero quanto na infância, é muito mais agressivo do que o equivalente masculino quando se depara e sente vírus como o HIV”, diz Goulder. “Normalmente, isso é positivo, mas, como o HIV infecta células imunológicas ativadas, ele parece, na verdade, tornar as meninas mais vulneráveis à infecção.”

Além disso, Goulder observa que, como os fetos femininos compartilham o mesmo sistema imunológico inato de suas mães, o vírus transmitido a eles é uma cepa de HIV que se tornou resistente à resposta imune inata feminina.

Também pode haver outras explicações para a supressão prolongada observada em algumas crianças. Em alguns casos, Goulder observou que a cepa transmitida do HIV foi enfraquecida pela necessidade de passar por mudanças para contornar a resposta imune adaptativa da mãe, a parte do sistema imunológico que aprende a atacar vírus específicos e outros patógenos. Ele também observou que bebês do sexo masculino apresentam picos particularmente grandes de testosterona nos primeiros seis meses de vida — um período conhecido como "minipuberdade" — o que pode fortalecer seu sistema imunológico de várias maneiras, ajudando-os a combater o vírus.

Tais revelações são particularmente instigantes, já que pesquisadores do HIV estão começando a ter acesso a um conjunto de ferramentas terapêuticas muito mais potente. Liderando o caminho estão os chamados bNAbs, ou anticorpos amplamente neutralizantes, que têm a capacidade de reconhecer e combater muitas cepas diferentes de HIV, além de estimular o sistema imunológico a destruir as células onde o HIV está escondido. Há também um número crescente de vacinas terapêuticas em desenvolvimento que podem treinar as células T do sistema imunológico para atingir e destruir os reservatórios do HIV. Crianças tendem a responder a várias vacinas melhor do que adultos, e Goulder afirma que, se algumas crianças já estão se mostrando relativamente hábeis no controle do vírus com o uso de antirretrovirais padrão, essas terapias adicionais podem dar a elas a assistência adicional necessária para erradicar o HIV completamente.

Nos próximos anos, isso deverá ser testado em vários ensaios clínicos. Cotton lidera a tentativa mais ambiciosa, que incluirá crianças infectadas pelo HIV recebendo uma combinação de terapia antirretroviral, três bNAbs e uma vacina desenvolvida pela Universidade de Oxford. Em um ensaio separado, Goulder está examinando o potencial de um bNAb diferente em conjunto com antirretrovirais para verificar se ele pode ajudar mais crianças a alcançar remissão a longo prazo.

“Acreditamos que adicionar os efeitos desses anticorpos amplamente neutralizantes aos antirretrovirais nos ajudará a reduzir o que é necessário para alcançar a cura”, diz Goulder. “É um pouco como com a leucemia, onde os tratamentos têm melhorado constantemente e agora a perspectiva para a maioria das crianças afetadas é incrivelmente boa. Realisticamente, na maioria dos casos, a cura do HIV provavelmente requer alguns ataques de diferentes ângulos, impactando a maneira como o vírus pode crescer e combatendo-o com diferentes respostas imunológicas ao mesmo tempo para essencialmente forçá-lo a um beco sem saída do qual ele não consegue escapar.”

As crianças também estão sendo vistas como a população-alvo ideal para um tratamento experimental ainda mais ambicioso: uma terapia genética de aplicação única que fornece instruções às próprias células musculares do corpo para produzir um fluxo contínuo de bNAbs, sem a necessidade de infusões repetidas. Maurico Martins, professor associado da Universidade da Flórida, pioneiro dessa nova abordagem, acredita que ela pode representar uma estratégia particularmente prática para países de baixa renda, onde a transmissão do HIV para crianças é particularmente frequente e as mães muitas vezes têm dificuldade em manter seus filhos sob medicação repetida.

“Em regiões como Uganda ou partes da África do Sul, onde isso é muito prevalente, você também pode administrar essa terapia ao bebê logo após o nascimento como medida preventiva, protegendo o recém-nascido contra a aquisição do HIV por meio da amamentação e talvez até mesmo por meio de relações sexuais mais tarde na vida”, diz Martins.

Embora Martins também espere que a terapia genética possa beneficiar adultos infectados pelo HIV no futuro, ele acredita que há mais chances de sucesso inicial em crianças porque seus sistemas imunológicos incipientes têm menos probabilidade de lançar o que ele chama de resposta antidrogas, que pode destruir os bNAbs terapêuticos.

“É muito difícil para a maioria dos anticorpos reconhecer a proteína do envelope do HIV porque ela está enterrada profundamente em uma camada de açúcar”, diz Martins. “Para superar isso, esses bNAbs carregam muitas mutações e extensões em seus braços, o que lhes permite penetrar nessa camada de açúcar. Mas o problema é que eles são frequentemente vistos pelo seu próprio sistema imunológico como estranhos, e ele começa a produzir esses anticorpos anti-bNAbs.”

Mas quando Martins testou a terapia em macacos rhesus recém-nascidos, ela se mostrou muito mais eficaz. "Descobrimos que os primeiros dias ou duas semanas após o nascimento constituíam uma espécie de ponto ideal para essa terapia genética", diz ele. "E é por isso que ela pode realmente funcionar muito bem no tratamento e na prevenção de infecções pediátricas pelo HIV."

Assim como muitos cientistas do HIV, Martins enfrentou recentemente dificuldades financeiras, com a retirada de um compromisso anterior dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) de apoiar um ensaio clínico da nova terapia em crianças infectadas pelo HIV. No entanto, ele espera que o ensaio clínico prossiga. "Estamos conversando com a Fundação Gates para ver se eles podem patrociná-lo", diz ele.

Embora as crianças ainda representem a minoria das infecções gerais pelo HIV, ser capaz de curá-las pode gerar mais informações que ajudem no objetivo mais amplo de uma terapia curativa geral.

“Podemos aprender muito com eles porque são diferentes”, diz Goulder. “Acredito que podemos aprender como alcançar a cura em crianças se continuarmos nesse caminho e, a partir daí, isso terá aplicações também em adultos.”