Os fagos salvaram a vida de Irene depois que ela recebeu e rejeitou quatro pulmões transplantados.
Pilar Domingo-Calap, bióloga da Universidade de Valência, prepara uma cápsula de café em seu escritório em Paterna, a noroeste da cidade. Ao lado da máquina, há uma pequena geladeira branca, como as encontradas em hotéis. Dela, ela retira um saco contendo pequenos tubos de plástico cheios de um líquido que se parece com água. Na verdade, eles contêm dezenas de milhões de vírus que se alimentam de bactérias, conhecidos como bacteriófagos, ou fagos. "Se você bebesse isso", explica ela ao jornalista, "absolutamente nada lhe aconteceria". Mas para pessoas que sofrem de infecções bacterianas resistentes a antibióticos — uma emergência global que contribui para cinco milhões de mortes a cada ano — esse líquido incolor pode mudar vidas.
Em 2023, a equipe deste pesquisador recebeu um e-mail dizendo: "Vamos ver quando meu fago chega". Era de Irene Nevado, uma enfermeira de Madri que sofria de azar genético desde o nascimento. Seus pais eram, sem saber, portadores de uma mutação que causa fibrose cística , uma doença rara que ataca os pulmões e outros órgãos. Havia apenas uma chance em quatro de que seus filhos tivessem a doença. Irene e seu irmão, dois anos mais velho, nasceram com a doença.
Sentada no consultório de Domingo-Calap, Irene, que completará 46 anos este ano, conta sua história com otimismo e vitalidade impressionantes. Aos oito anos, foi infectada com Pseudomonas aeruginosa , uma bactéria respiratória que complicou os sintomas de sua doença. A fibrose enche os pulmões de muco, quase dificultando a respiração. Qualquer movimento, como subir escadas ou caminhar, exige um esforço sobre-humano. "É como ser derrubada por uma onda", resume Nevado.
Em 2008, a enfermeira recebeu um transplante duplo de pulmão , mas sofreu rejeição crônica, o que significa que esses órgãos não eram bons para ela. Ela foi colocada na lista de espera para um segundo transplante, que chegou em 2019. Desta vez, ela sofreu rejeição aguda, que pôde ser aliviada com medicamentos imunossupressores e antibióticos, mas isso não a impediu de sofrer crises graves. Em 2023, ela foi hospitalizada sem outras opções terapêuticas. Ela aprendeu sobre fagos por meio da associação de pacientes das Ilhas Baleares e pôde iniciar um tratamento experimental com o fago número 10, desenvolvido pela equipe de Domingo-Calap em colaboração com médicos do Centro de Terapia Fágica da Universidade de Yale, nos Estados Unidos.
A paciente completou duas sessões de 10 dias, nas quais o líquido dos frascos de fagos foi nebulizado e inalado pelo nariz e pela boca. Desde janeiro de 2024, sua capacidade pulmonar foi recuperada e não há vestígios da bactéria resistente, o que significa que ela não precisará esperar por um terceiro transplante. Este ano, ela nadou 4.000 metros durante a travessia de Formentera , um evento beneficente para conscientizar sobre a fibrose cística, que afeta uma em cada 5.000 pessoas.
"Acreditamos que este seja um caso único no mundo, visto que ela já teve os dois pulmões transplantados duas vezes", diz Domingo-Calap, um homem de 40 anos de Valência que trabalha no Instituto de Biologia Integrativa de Sistemas . O caso de Irene Nevado acaba de ser publicado pela Sociedade Americana de Microbiologia em um estudo coautorado por cientistas das universidades de Valência e Yale e pelos médicos que trataram a paciente no Hospital Puerta de Hierro, em Madri.
Esse sucesso exemplifica a ascensão da terapia fágica como alternativa contra infecções resistentes. Essa técnica é conhecida há mais de um século e foi amplamente utilizada durante e após a Segunda Guerra Mundial no bloco soviético. No Ocidente, porém, a ascensão da penicilina e de outros antibióticos deixou a terapia viral de lado até que, há alguns anos, ela foi reativada como alternativa ao crescente problema de superbactérias resistentes a muitos ou a todos os antibióticos conhecidos. Só na Espanha, essas infecções matam cerca de 4.000 pessoas por ano, várias vezes mais do que acidentes de trânsito.
A teoria é que, para cada bactéria conhecida, existe um ou mais fagos capazes de eliminá-la. Eles são altamente específicos, permitindo que apenas os micróbios que representam uma ameaça sejam erradicados sem prejudicar outros benéficos à saúde. Como Domingo-Calap aponta, "os fagos estão por toda parte". A pesquisadora os encontrou no solo, em plantas, em águas residuais e em hospitais. Um dos lugares onde eles são mais diversos é nas escolas, onde a pesquisadora coleta amostras regularmente como parte de um programa educacional sobre esses organismos. "Qualquer pessoa pode encontrar um fago; o problema é que nem todos são eficazes", resume ela.
Os fagos podem ser treinados com evolução direcionada para lhes conferir novas capacidades, como operar à temperatura do corpo humano. Cada vírus é treinado com bactérias extraídas do paciente, e são escolhidas aquelas que melhor o eliminam, ou aquelas que causam menor resistência. A cientista explica que, desde 2023, tratou 15 pacientes na Espanha com essas terapias, que geralmente são administradas como tratamento compassivo, ou seja, quando não há outros recursos disponíveis. "Em muitos casos, conseguimos fazer as infecções desaparecerem", enfatiza. Sua biblioteca de fagos já contém mais de 500 espécimes, incluindo alguns que demonstraram eficácia contra as 12 famílias mais perigosas de bactérias resistentes, segundo a OMS, acrescenta a cientista.
Esses vírus são frequentemente administrados juntamente com antibióticos e outros tratamentos. Em alguns casos, eles matam bactérias resistentes . Em outros, eles atacam as bombas de efluxo que os micróbios usam para capturar nutrientes, permitindo que os antibióticos os eliminem. Alternativamente, o fago pode atacar um receptor na parte externa da bactéria, levando o sistema imunológico a identificá-la e destruí-la. Na maioria dos casos, como o de Irene, nunca fica claro se o fago matou o micróbio, nem sua atividade exata dentro do corpo, como é o caso com outros medicamentos, e isso contribuiu para o uso generalizado da terapia até agora.
O médico belga Jean-Paul Pirnay é um dos maiores especialistas mundiais em terapia fágica. Sua equipe alcançou diversas curas espetaculares, como a de uma mulher ferida em um ataque que superou uma das piores infecções conhecidas graças à terapia fágica. Nos últimos anos, esses tipos de tratamento eliminaram com sucesso infecções em receptores de transplantes de fígado, rins e pulmão, incluindo uma menina de 15 anos com fibrose cística e um transplante duplo de pulmão, enfatiza ele. "Toda história de sucesso é importante, e esta é especialmente importante porque ocorre em um país como a Espanha, onde ainda há esforços para estabelecer essas terapias", explica Pirnay a este jornal.
A Bélgica é relativamente independente do resto da Europa neste campo. As regulamentações da UE, aplicadas na Espanha, estipulam que esses tipos de tratamentos só podem ser realizados com compaixão e em centros especializados de terapia avançada, equipados com salas limpas e os mais altos níveis de assepsia. A ideia é evitar tratamentos não aprovados e potencialmente perigosos, embora isso também dificulte o trabalho em laboratórios como o de Domingo-Calap. Na Bélgica, por outro lado, as autoridades permitem que os hospitais formulem essas terapias como fórmulas-mestre, o que facilitou seu acesso a mais pacientes. Em 2023, a pesquisadora cofundou uma empresa spin-off no campus de Valência para aplicar fagos à saúde humana, animal e vegetal, na qual o fundador da Mercadona, Juan Roig, investiu recentemente. A pesquisadora acredita que a Espanha deveria seguir o exemplo da Bélgica. Mas, por enquanto, ela já busca financiamento para iniciar ensaios clínicos com mais pacientes para demonstrar a ampla eficácia dessas terapias.
“No nosso intestino, existem 100 vezes mais fagos do que bactérias”, explica Bruno González-Zorn , professor da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Complutense de Madrid e especialista em infeções resistentes a antibióticos. As bactérias desenvolveram mecanismos de resistência a muitos deles. Quando os fagos foram testados em grandes ensaios clínicos, não demonstraram eficácia clara, salienta. Além disso, como não podem ser controlados adequadamente uma vez que entram no corpo, a priori, “podem ser um pouco assustadores”. Mas isso contrasta com os casos de sucesso relatados nos últimos anos, alguns muito marcantes, como o de Irene, reconhece González-Zorn.
Esses vírus podem ser usados não apenas para tratar casos desesperados, mas também para desinfetar salas de cirurgia, frascos e até próteses corporais, que são a porta de entrada para muitas das infecções resistentes mais letais. E o mesmo princípio pode ser aplicado a animais e plantas, abrindo um novo caminho para o combate a epidemias veterinárias e pragas agrícolas. A pesquisadora enfatiza que projetos multimilionários estão em andamento na Espanha para estabelecer centros especializados nessas terapias. "São tratamentos muito promissores, embora ainda estejamos em processo de conhecê-los melhor. É muito provável que eles tenham um nicho próprio no futuro", diz González-Zorn.
Irene Nevado visita frequentemente o laboratório valenciano, onde conhece quase todos os seus membros. Agora que o Kaftrio, um novo medicamento eficaz contra a fibrose cística, chegou ao mercado, as suas expectativas são muito altas. Dos seus últimos anos, recorda sobretudo "a solidão e a espera por aquela chamada que confirma a chegada do doador". Além de todos os seus problemas de saúde devido à fibrose e à infeção, também sofreu de depressão após a primeira rejeição. A enfermeira criou La Vida Espera (A Vida Espera ), uma iniciativa altruísta para aconselhar e apoiar pessoas que aguardam um transplante. "Há casos em que não decidem realmente solicitá-lo. O meu irmão morreu em parte porque o fez tarde demais. O meu objetivo é que todos os que receberem um transplante o façam em boas condições", explica.
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