Pierwszym powszechnie dostępnym lekarstwem na HIV może być leczenie dzieci

Od lat Philip Goulder jest zafascynowany pewną fascynującą ideą: czy w poszukiwaniu lekarstwa na HIV dzieci mogą poznać odpowiedzi?

W połowie pierwszej dekady XXI wieku pediatra i immunolog z Uniwersytetu Oksfordzkiego nawiązał współpracę z naukowcami z południowoafrykańskiej prowincji KwaZulu-Natal. Ich celem było prześledzenie losów kilkuset dzieci, które zaraziły się wirusem HIV od swoich matek w czasie ciąży, porodu lub karmienia piersią.

Po podaniu dzieciom leków antyretrowirusowych we wczesnym okresie życia w celu kontrolowania wirusa, Goulder i jego współpracownicy chcieli monitorować ich postępy i przestrzeganie standardowego leczenia antyretrowirusowego, które zapobiega replikacji HIV. Jednak w ciągu następnej dekady wydarzyło się coś niezwykłego. Pięcioro dzieci przestało przychodzić do kliniki po leki, a kiedy zespół w końcu odnalazł je wiele miesięcy później, wydawały się być w doskonałym zdrowiu.

„Zamiast osiągać szczytowe poziomy wiremii, byli niewykrywalni” – mówi Goulder. „Zazwyczaj wirus HIV nawraca w ciągu dwóch lub trzech tygodni”.

W badaniu opublikowanym w zeszłym roku Goulder opisał, jak u wszystkich pięciu pacjentów utrzymywała się remisja, pomimo nieprzyjmowania regularnych leków antyretrowirusowych przez pewien czas, a w jednym przypadku nawet przez 17 miesięcy. W trwających dekady poszukiwania leku na HIV, przyniosło to kuszącą refleksję: pierwszy powszechny sukces w leczeniu HIV może nie dotyczyć dorosłych, ale dzieci.

Na niedawnej konferencji Międzynarodowego Towarzystwa AIDS, która odbyła się w połowie lipca w Kigali w Rwandzie, Alfredo Tagarro, pediatra ze Szpitala Uniwersyteckiego Infanta Sofia w Madrycie, przedstawił nowe badanie, które wykazało, że u około 5% dzieci zakażonych HIV, które otrzymują leki antyretrowirusowe w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia, liczba komórek zawierających materiał genetyczny wirusa HIV spada do znikomego poziomu. „Dzieci mają szczególne cechy immunologiczne, co zwiększa prawdopodobieństwo, że opracujemy dla nich lek na HIV przed innymi populacjami” – mówi Tagarro.

Jego myśli podzielał inny lekarz, Mark Cotton, który kieruje jednostką badań klinicznych nad chorobami zakaźnymi u dzieci na Uniwersytecie Stellenbosch w Kapsztadzie.

„Dzieci mają znacznie bardziej dynamiczny układ odpornościowy” – mówi Cotton. „Nie mają też żadnych dodatkowych problemów, takich jak nadciśnienie czy problemy z nerkami. To sprawia, że początkowo są lepszym celem leczenia”.

Według Tagarro, dzieci zakażone HIV od dawna „pozostawiane są w tyle” w wyścigu o znalezienie terapii, która mogłaby trwale doprowadzić osoby zakażone HIV do remisji. Uważa się, że od 2007 roku 10 dorosłych zostało wyleczonych po przeszczepie komórek macierzystych w celu leczenia zagrażającego życiu raka krwi, co ostatecznie doprowadziło do wyeliminowania wirusa. Jednak biorąc pod uwagę złożoność i wysokie ryzyko takich procedur – inni pacjenci zmarli w wyniku podobnych prób – nie jest to uznawane za realną strategię leczenia ukierunkowanego na HIV.

Zamiast tego, podobnie jak Goulder, pediatrzy coraz częściej zauważają, że po wczesnym rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego, niewielka grupa dzieci wydaje się być w stanie tłumić HIV przez miesiące, lata, a być może nawet trwale, wyłącznie dzięki swojemu układowi odpornościowemu. Początkowo do tego wniosku dochodziło się po kilku odizolowanych przypadkach: „dziecka z Missisipi” , które kontrolowało wirusa przez ponad dwa lata bez leków, oraz dziecka z RPA, które uznano za potencjalnie wyleczone, ponieważ utrzymywało wirusa w remisji przez ponad dekadę. Cotton twierdzi, że podejrzewa, iż od 10 do 20 procent wszystkich dzieci zakażonych HIV byłoby w stanie kontrolować wirusa przez znaczny okres czasu, wykraczający poza typowe dwa do trzech tygodni, po zaprzestaniu stosowania leków antyretrowirusowych.

Goulder rozpoczyna nowe badanie, aby spróbować dokładniej zbadać to zjawisko. W badaniu wzięło udział 19 dzieci z RPA, u których poziom wirusa HIV spadł do znikomego poziomu dzięki lekom antyretrowirusowym. Po zaprzestaniu podawania leków, Goulder sprawdził, ile z nich może zapobiec nawrotowi wirusa, aby zrozumieć przyczynę. Do tej pory, jak twierdzi, sześcioro z nich było w stanie kontrolować wirusa bez żadnych leków przez ponad 18 miesięcy. Na podstawie dotychczasowych obserwacji, ma kilka pomysłów na to, co może się dziać. W szczególności wydaje się, że chłopcy mają większe szanse na lepszą kontrolę wirusa ze względu na specyficzną cechę biologii płci związaną z wrodzonym układem odpornościowym, pierwszą linią obrony organizmu przed patogenami.

„Żeński wrodzony układ odpornościowy, zarówno w życiu płodowym, jak i w dzieciństwie, jest znacznie bardziej agresywny niż męski, gdy napotyka i wyczuwa wirusy takie jak HIV” – mówi Goulder. „Zazwyczaj jest to korzystne, ale ponieważ HIV infekuje aktywowane komórki układu odpornościowego, w rzeczywistości wydaje się, że dziewczęta są bardziej podatne na zakażenie”.

Goulder zauważa ponadto, że ponieważ płody żeńskie mają taki sam wrodzony układ odpornościowy jak ich matki, przenoszony przez nie wirus jest szczepem wirusa HIV, który uodpornił się na wrodzoną odpowiedź immunologiczną kobiety.

Istnieją również inne wyjaśnienia długotrwałego zahamowania obserwowanego u niektórych dzieci. W niektórych przypadkach Goulder zaobserwował, że przenoszony szczep wirusa HIV został osłabiony poprzez konieczność wprowadzenia zmian, aby ominąć adaptacyjną odpowiedź immunologiczną matki, czyli część układu odpornościowego, która uczy się atakować określone wirusy i inne patogeny. Zauważył również, że u niemowląt płci męskiej w pierwszych sześciu miesiącach życia – w okresie znanym jako „mini-dojrzewanie” – obserwuje się szczególnie duże skoki poziomu testosteronu, co może wzmacniać ich układ odpornościowy na różne sposoby, pomagając im w walce z wirusem.

Takie odkrycia są szczególnie kuszące, ponieważ badacze HIV zaczynają uzyskiwać dostęp do znacznie skuteczniejszych narzędzi terapeutycznych. Prym wiodą tzw. bNAb, czyli przeciwciała o szerokim spektrum działania, które potrafią rozpoznawać i zwalczać wiele różnych szczepów HIV, a także stymulować układ odpornościowy do niszczenia komórek, w których HIV się ukrywa. W fazie rozwoju znajduje się również coraz więcej szczepionek terapeutycznych, które mogą nauczyć limfocyty T układu odpornościowego namierzania i niszczenia rezerwuarów HIV. Dzieci zazwyczaj lepiej reagują na różne szczepionki niż dorośli, a Goulder twierdzi, że jeśli niektóre dzieci wykazują już względną sprawność w kontrolowaniu wirusa dzięki standardowym lekom antyretrowirusowym, te dodatkowe leki mogą zapewnić im dodatkową pomoc potrzebną do całkowitego wyeliminowania HIV.

W nadchodzących latach planowane jest przetestowanie tej metody w kilku badaniach klinicznych. Cotton kieruje najbardziej ambitnym projektem, w ramach którego dzieci zakażone HIV otrzymają połączenie terapii antyretrowirusowej, trzech przeciwciał przeciwwirusowych (bNAb) oraz szczepionki opracowanej przez Uniwersytet Oksfordzki. W oddzielnym badaniu Goulder bada potencjał innego przeciwciała przeciwwirusowego (bNAb) w połączeniu z lekami antyretrowirusowymi, aby sprawdzić, czy może ono pomóc większej liczbie dzieci osiągnąć długotrwałą remisję.

„Uważamy, że dodanie działania tych szeroko neutralizujących przeciwciał do leków antyretrowirusowych pomoże nam stopniowo zmniejszać to, co jest potrzebne do wyleczenia” – mówi Goulder. „To trochę jak z białaczką, gdzie leczenie stale się poprawia, a obecnie rokowania dla większości dotkniętych nią dzieci są niezwykle dobre. Realistycznie rzecz biorąc, w większości przypadków wyleczenie HIV prawdopodobnie wymaga kilku uderzeń z różnych stron, wpływających na sposób, w jaki wirus może się rozwijać, i jednoczesnego zwalczania go za pomocą różnych odpowiedzi immunologicznych, aby w zasadzie zepchnąć go w ślepą uliczkę, z której nie może się wydostać”.

Dzieci są również postrzegane jako idealna grupa docelowa dla jeszcze ambitniejszego leczenia eksperymentalnego – jednorazowej terapii genowej, która dostarcza instrukcje kierujące komórkami mięśniowymi organizmu do produkcji ciągłego strumienia przeciwciał przeciwjądrowych (bNAb), bez konieczności powtarzania infuzji. Maurico Martins, profesor nadzwyczajny Uniwersytetu Florydy, który jest pionierem tego nowego podejścia, uważa, że może ono stanowić szczególnie praktyczną strategię dla krajów o niskich dochodach, gdzie transmisja wirusa HIV na dzieci jest szczególnie powszechna, a matki często mają trudności z zapewnieniem dzieciom powtarzających się leków.

„W regionach takich jak Uganda czy niektóre części Republiki Południowej Afryki, gdzie jest to bardzo powszechne, można również podać tę terapię dziecku zaraz po urodzeniu jako środek zapobiegawczy. Dzięki temu noworodek będzie chroniony przed zakażeniem wirusem HIV poprzez karmienie piersią, a może nawet poprzez późniejsze stosunki seksualne” – mówi Martins.

Chociaż Martins ma nadzieję, że terapia genowa przyniesie w przyszłości korzyści dorosłym zakażonym wirusem HIV, uważa, że ma ona większe szanse powodzenia początkowo u dzieci, ponieważ ich rodzący się układ odpornościowy jest mniej skłonny do uruchomienia tego, co nazywa odpowiedzią przeciwlekową, która może zniszczyć terapeutyczne bNAb.

„Większość przeciwciał ma ogromne trudności z rozpoznaniem białka otoczki HIV, ponieważ jest ono głęboko ukryte w cukrowej otoczce” – mówi Martins. „Aby temu zaradzić, te bNAb niosą ze sobą wiele mutacji i rozszerzeń w swoich ramionach, co pozwala im przeniknąć przez cukrową otoczkę. Problem polega jednak na tym, że układ odpornościowy często postrzega je jako obce i zaczyna wytwarzać przeciwciała anty-bNAb”.

Ale kiedy Martins przetestował terapię na nowonarodzonych makakach rezus, okazała się ona znacznie skuteczniejsza. „Odkryliśmy, że pierwsze kilka dni lub dwa tygodnie po urodzeniu to idealny okres dla tej terapii genowej” – mówi. „I dlatego może ona naprawdę bardzo dobrze działać w leczeniu i zapobieganiu zakażeniom HIV u dzieci”.

Podobnie jak wielu naukowców zajmujących się HIV, Martins napotkał ostatnio trudności finansowe, ponieważ wycofano wcześniejszą deklarację Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) o wsparciu badania klinicznego nowej terapii u dzieci zakażonych HIV. Ma jednak nadzieję, że badanie zostanie przeprowadzone. „Rozmawiamy teraz z Fundacją Gatesa, aby dowiedzieć się, czy mogą je sfinansować” – mówi.

Chociaż dzieci nadal stanowią mniejszość wśród osób zakażonych wirusem HIV, możliwość ich wyleczenia może przynieść dalsze informacje, które pomogą w realizacji szerszego celu, jakim jest całościowa terapia lecznicza.

„Możemy się od nich wiele nauczyć, ponieważ są inne” – mówi Goulder. „Myślę, że możemy dowiedzieć się, jak wyleczyć dzieci, jeśli będziemy podążać tą drogą, a z czasem będzie to miało zastosowanie również u dorosłych”.