Sperma van oudere mannen heeft meer genetische mutaties

Menselijk sperma krijgt niet alleen te maken met de toename van genetische mutaties naarmate de leeftijd vordert; naarmate het percentage spermacellen dat potentieel ernstige mutaties bevat toeneemt, neemt ook het risico op het ontwikkelen van ziekten bij het nageslacht toe.

Dit blijkt uit een nieuwe studie van onderzoekers van het Sanger Institute en King's College London. Het team heeft met behulp van zeer nauwkeurige technologieën spermamonsters van personen tussen de 24 en 75 jaar gesequenced en ontdekt dat de mannelijke kiemlijn (de cellijn die sperma produceert) onderhevig is aan een combinatie van mutatie en positieve selectie.

De wetenschappers gebruikten een duplex-sequencingtechniek genaamd NanoSeq, die zeldzame mutaties met een zeer lage foutmarge kan detecteren. Dit stelde hen in staat om 81 spermamonsters van 57 donoren te analyseren. De resultaten toonden aan dat het sperma van een man gemiddeld 1,67 nieuwe mutaties per jaar toevoegt.

Maar het meest opvallende aspect van de studie beperkt zich niet tot de loutere ophoping van mutaties met de leeftijd. De auteurs ontdekten dat de mannelijke kiemlijn onderhevig is aan positieve selectie. Dat wil zeggen dat bepaalde mutaties een voordeel bieden aan cellen die sperma produceren en zich vermenigvuldigen. Ze ontdekten dat veel van deze mutaties voorkomen in genen die verband houden met ontwikkelingsstoornissen of een aanleg voor kinderkanker.

"We verwachtten bewijs te vinden dat selectie mutaties in sperma beïnvloedt", aldus Matthew Neville, medeauteur van de studie die deze maand in het tijdschrift Nature werd gepubliceerd. "Wat ons verraste, was hoe sterk het aantal spermamutaties dat geassocieerd wordt met ernstige ziekten, toeneemt."

De onderzoekers schatten dat ongeveer 3 tot 5 procent van het sperma van mannen van middelbare leeftijd en ouder een potentieel pathogene mutatie in het exoom (het coderende deel van het genoom) draagt. Dat vertegenwoordigt een hoger risico dan eerdere schattingen. Concreter: het geschatte percentage voor mannen van in de dertig lag rond de 2 procent, terwijl het voor mannen van in de zeventig ongeveer 4,5 procent bedroeg.

Vanuit evolutionair en klinisch perspectief zijn de implicaties significant. Evolutionair gezien toont het aan dat de mannelijke kiemlijn niet zomaar een "machine" is die fouten accumuleert: er is een dynamisch proces van mutatie en selectie dat de genetische "kwaliteit" van het sperma kan beïnvloeden met de leeftijd van de vader.

Klinisch gezien roept het echter vragen op over reproductieplanning, genetische counseling en de extra risico's die gepaard gaan met een oudere vader. De auteurs stellen dat, hoewel de percentages bescheiden blijven, de accumulatie niet alleen lineair is, maar ook een selectiecomponent heeft die mutaties met een potentieel tot verspreiding bevoordeelt.

"Er wordt vaak aangenomen dat de kiemlijn goed beschermd is vanwege de lage mutatiesnelheid", aldus Raheleh Rahbari, hoofdauteur van de studie. "Maar in werkelijkheid is de mannelijke kiemlijn een dynamische omgeving waarin natuurlijke selectie schadelijke mutaties kan bevorderen, soms met gevolgen voor de volgende generatie."

De auteurs waarschuwen echter dat het feit dat een mutatie in sperma aanwezig is, niet garandeert dat deze ook daadwerkelijk erfelijk is of ziekte veroorzaakt. Veel van dergelijke mutaties kunnen bevruchting in de eerste plaats verhinderen, embryonaal verlies veroorzaken of zich klinisch niet manifesteren.

Kortom, dit werk is een herinnering dat de 'genetische klok' van de vader ook telt, en op een complexere manier dan eerder werd gedacht.

"Onze bevindingen onthullen een verborgen genetisch risico dat toeneemt met de leeftijd van de vader", aldus Matt Hurles, directeur van het Sanger Institute, in een verklaring . "Sommige veranderingen in het DNA overleven niet alleen, maar gedijen ook in de testikels. Dit betekent dat vaders die op latere leeftijd zwanger worden, onbewust een hoger risico lopen om een ​​schadelijke mutatie door te geven aan hun kinderen."

Dit verhaal verscheen oorspronkelijk in WIRED en Español en is vertaald uit het Spaans.