Un nuovo farmaco per le persone affette da Alzheimer. Presentati i risultati di uno studio durato due anni.
- Il 30 luglio, Eisai Co., Ltd. e Biogen Inc. hanno annunciato che i risultati di uno studio clinico pratico di due anni condotto negli Stati Uniti con lecanemab, un anticorpo diretto contro le protofibrille di beta-amiloide (Aβ), sono stati presentati alla conferenza internazionale dell'Alzheimer's Association (AAIC) di quest'anno, tenutasi a Toronto, in Canada, e in remoto.
- Solo il lekanemab affronta la causa della malattia di Alzheimer in due modi: agendo in modo mirato sia sulle placche amiloidi che sulle protofibrille, il che può anche influenzare i processi che avvengono nel percorso della proteina tau.
- Nel luglio 2023, il lekanemab è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti secondo la procedura standard per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase iniziale.
- Questo studio retrospettivo è stato condotto per valutare la terapia con lecanemab in un contesto clinico reale presso 15 centri medici negli Stati Uniti; si prevede che il rapporto finale sarà pubblicato alla fine del terzo trimestre dell'anno fiscale di Eisai, che si concluderà il 31 marzo 2026. Questa presentazione rappresenta un rapporto intermedio al 1° luglio 2025.
In un'analisi ad interim, sono state raccolte informazioni da 178 individui con malattia di Alzheimer a esordio precoce provenienti da nove centri medici negli Stati Uniti, utilizzando un modulo di segnalazione casi standardizzato. I pazienti presentavano un lieve deterioramento cognitivo (MCI) dovuto alla malattia di Alzheimer al basale, nel 57,6% dei casi, e una forma lieve di malattia di Alzheimer (42,4%). L'età media dei pazienti era di 74,2 (±6,6) anni, con un rapporto maschi-femmine di 44,6 a 55,4.
La durata media del trattamento con lecanemab è stata di 375,4 giorni (± 182,8 giorni). Il tempo medio dalla diagnosi al primo trattamento è stato di 224,2 giorni (± 295,4 giorni) e il numero medio di somministrazioni di lecanemab è stato di 24,8 (± 11,5). Al momento della segnalazione, l'87,4% dei pazienti (152 pazienti) ha continuato il trattamento con lecanemab. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento includevano ARIA-E (ARIA-edema/effusione) in due pazienti (1,1%), ARIA-H (ARIA-microemorragie cerebrali, emorragia cerebrale e depositi superficiali di emosiderina) in due pazienti (1,1%) e ARIA-E e ARIA-H concomitanti in un paziente (0,6%). Tre pazienti (1,7%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi diversi da ARIA. Inoltre, 11 pazienti (6,3%) hanno riferito di aver interrotto il trattamento per motivi personali o su consiglio di un medico o per propria decisione.
In questo studio, l'83,6% dei pazienti è rimasto nello stesso stadio clinico o è migliorato passando da demenza lieve a MCI (stabile: 76,9%, migliorato: 6,7%). Inoltre, al momento della pubblicazione dei dati provvisori, l'86,7% dei pazienti che avevano ricevuto almeno 40 dosi in 18 mesi è rimasto in condizioni stabili o ha mostrato un miglioramento clinico (stabile: 66,7%, migliorato: 20,0%).
Tra 178 pazienti, ARIA è stata osservata in 23 (12,9%). ARIA-E è stata osservata in 14 (7,9%), di cui 12 (6,7%) asintomatici. ARIA-H si è verificata in 11 pazienti (6,2%), tutti asintomatici. Reazioni correlate all'infusione si sono verificate in quattro pazienti (2,2%). Inoltre, non sono stati segnalati eventi emorragici gravi o decessi.
Dei 178 pazienti inclusi nello studio, 12 sono stati esclusi per stato genetico sconosciuto. Dei restanti 166 pazienti, 30 (18,1%) erano omozigoti per APOE ε4, 84 (49,4%) erano eterozigoti e 54 (32,5%) erano negativi per il gene dell'apolipoproteina E ε4 (ApoE ε4). Generalmente, il tasso di omozigoti tra gli individui con malattia di Alzheimer è considerato almeno del 15%.
L'incidenza di ARIA è stata rispettivamente del 20,0%, 9,8% e 14,8% nei portatori omozigoti, nei portatori eterozigoti e nei non portatori (rispettivamente 45,0%, 19,0% e 13,0% nello studio cardine di Fase 3 Clarity AD della durata di 18 mesi). L'incidenza di ARIA-E e ARIA-H è stata rispettivamente del 13,3% e 10,0% (32,6% e 39,0% nella coorte di omozigoti Clarity AD), valori che rientrano nell'intervallo approvato dalla FDA. La maggior parte dei casi di ARIA è stata asintomatica. L'incidenza di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento è stata del 16,7% negli omozigoti, del 2,4% negli eterozigoti e del 5,6% nei non portatori.
Nel 73,3% dei pazienti omozigoti, lo stato clinico è rimasto stabile o migliorato (stabile: 66,6%, migliorato: 6,7%), nell'88,0% dei pazienti eterozigoti è rimasto stabile o migliorato (stabile: 83,0%, migliorato: 4,9%) e nell'85,2% dei pazienti non portatori, lo stato clinico è rimasto stabile o migliorato (stabile: 75,9%, migliorato: 9,3%).
Nella malattia di Alzheimer, si stanno sviluppando biomarcatori ematici (BBM) per identificare alterazioni patologiche dell'Aβ nel cervello, con l'obiettivo di utilizzarli nello screening (triage) e per la diagnosi di conferma. Dei 178 partecipanti allo studio, la diagnosi di BBM è stata eseguita in 49 pazienti (27,5%). In alcuni casi (11 pazienti, 6,1%), sono stati utilizzati anche per la diagnosi di conferma. I dati raccolti dalla pratica clinica hanno mostrato che il numero di test BBM raddoppiava ogni 4-8 mesi, con l'aumento più rapido nel numero di test BBM utilizzando il biomarcatore p-tau217.
Vengono presentati i risultati di un sondaggio sulla soddisfazione di medici, pazienti e caregiver nei confronti della terapia con lecanemab. Il sondaggio è stato condotto utilizzando questionari e interviste con nove medici statunitensi e ha valutato il trattamento da diverse prospettive, tra cui efficacia, sicurezza e impatto sulla qualità della vita (QoL).
Secondo i medici, il livello medio di soddisfazione per l'efficacia e la sicurezza del trattamento (su una scala fino a 10 punti) è stato di 8,7. I criteri di valutazione includevano: funzione cognitiva - 8,1, funzionamento quotidiano - 8,1, sintomi comportamentali/neuropsichiatrici - 7,9 e qualità della vita - 8,0. Il livello di soddisfazione del paziente valutato dai medici è stato di 8,8 e il livello di soddisfazione del caregiver di 8,2. Questi risultati indicano una valutazione positiva dell'efficacia e della sicurezza di lekanemab nella pratica clinica reale e ne confermano il valore terapeutico.
Attenzione:
Gli studi retrospettivi condotti in contesti reali possono essere molto preziosi, fornendo informazioni aggiuntive a integrazione dei dati degli studi clinici. Tuttavia, presentano una serie di limitazioni:
- Possibilità di errori sistematici
- Completezza e coerenza dei datiPoiché i dati vengono raccolti da profili di pazienti diversi presso centri indipendenti, potrebbero essere raccolti in modo incoerente.
L'incoerenza dei dati viene eliminata fornendo ai centri l'accesso a moduli elettronici standard per la segnalazione dei casi.
- Mancanza di un gruppo di controlloL'interpretazione dei dati potrebbe essere limitata perché gli studi nel mondo reale non utilizzano gruppi di controllo placebo.
- Fattori confondentiNon esiste alcun modo per controllare i fattori confondenti che possono influenzare la relazione tra l'esposizione al prodotto e l'esito del trattamento.
Eisai guida lo sviluppo e il processo di presentazione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio a livello globale per il lecanemab; Eisai e Biogen commercializzano congiuntamente il prodotto e Eisai ha l'autorità decisionale finale.
Si ritiene che le protofibrille siano la forma più tossica di Aβ, contribuendo al danno cerebrale osservato nella malattia di Alzheimer, e svolgano un ruolo significativo nel declino cognitivo di questa malattia progressiva e devastante. Le protofibrille possono causare danni ai neuroni e alle sinapsi nel cervello, che a loro volta possono avere un impatto negativo sulla funzione cognitiva attraverso molteplici meccanismi.1 Il meccanismo attraverso il quale si verifica questo danno è stato descritto come implicante non solo un aumento dello sviluppo di placche insolubili di Aβ, ma anche una maggiore compromissione diretta della segnalazione tra neuroni e altre cellule. Si ritiene che la riduzione delle protofibrille possa ridurre il danno neuronale cerebrale e la disfunzione cognitiva, prevenendo potenzialmente la progressione dell'AD.
Lekanemab è il risultato di una collaborazione di ricerca strategica tra Eisai e BioArctic. Si tratta di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG1) umanizzato diretto contro le forme aggregate solubili (protofibrille) e insolubili della proteina beta-amiloide (Aβ). Si ritiene che le protofibrille contribuiscano al danno cerebrale osservato nella malattia di Alzheimer e siano considerate la forma più tossica di Aβ, svolgendo un ruolo importante nel declino cognitivo di questa malattia progressiva e devastante.
Le protofibrille causano danni ai neuroni nel cervello, che a loro volta possono avere un impatto negativo sulla funzione cognitiva attraverso molteplici meccanismi, non solo aumentando lo sviluppo di placche Aβ insolubili, ma anche aumentando il danno diretto alle membrane cellulari neuronali e alle connessioni che trasmettono segnali tra le cellule nervose o tra le cellule nervose e altre cellule.
Si ritiene che la riduzione delle protofibrille possa rallentare la progressione del morbo di Alzheimer, riducendo i danni ai neuroni nel cervello e diminuendo la disfunzione cognitiva.
Lekanemab è stato approvato in 46 paesi ed è attualmente in fase di revisione regolatoria in 10 paesi. Nel gennaio 2025, negli Stati Uniti è stata approvata una domanda di licenza supplementare per un farmaco biologico (BLA) per la terapia di mantenimento per via endovenosa con lekanemab. Dopo una fase iniziale di 18 mesi con somministrazione una volta ogni due settimane, è possibile valutare la transizione a un regime posologico di mantenimento di 10 mg/mese ogni quattro settimane o la continuazione a 10 mg/mese una volta ogni due settimane. Inoltre, nel gennaio 2025, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato la domanda di licenza supplementare per un farmaco biologico (BLA) di Eisai per la terapia di mantenimento settimanale con lekanemab come iniezione sottocutanea (autoiniettore). La FDA ha fissato la scadenza per la decisione al 31 agosto 2025, ai sensi del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
Da luglio 2020 è in corso uno studio clinico di fase 3 (AHEAD 3-45) su persone con malattia di Alzheimer in stadio preclinico, ovvero clinicamente sane e con livelli di amiloide intermedi o elevati nel cervello. Lo studio AHEAD 3-45 è condotto attraverso una partnership pubblico-privata tra l'Alzheimer's Clinical Trial Consortium, che fornisce infrastrutture per la ricerca clinica accademica sulla malattia di Alzheimer e sulle demenze correlate negli Stati Uniti ed è finanziato dal National Institute on Aging, parte dei National Institutes of Health, ed Eisai e Biogen. Da gennaio 2022 è in corso lo studio clinico Tau NexGen per la malattia di Alzheimer a trasmissione dominante (DIAD), guidato dalla Dominantly Inherited Alzheimer's Disease Network Unit (DIAN-TU) della Washington University School of Medicine di St. Louis, con lecanemab come terapia anti-amiloide primaria.
Eisai e Biogen collaborano allo sviluppo e alla commercializzazione di un trattamento per la malattia di Alzheimer dal 2014. Eisai guida lo sviluppo e la presentazione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio a livello globale per il lecanemab; entrambe le aziende commercializzano congiuntamente il prodotto e Eisai ha l'autorità decisionale finale.
Eisai e BioArctic collaborano da tempo nello sviluppo e nella commercializzazione di trattamenti per la malattia di Alzheimer dal 2005. Eisai ha ottenuto i diritti globali per la ricerca, lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione del lecanemab per il trattamento della malattia di Alzheimer in base a un accordo con BioArctic nel dicembre 2007. Nel maggio 2015 è stato firmato un accordo per supportare lo sviluppo e la commercializzazione del lecanemab.
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