La prima cura diffusa per l'HIV potrebbe essere nei bambini

Per anni, Philip Goulder è stato ossessionato da un'idea particolarmente affascinante: nella ricerca di una cura per l'HIV, i bambini potrebbero avere le risposte?

A partire dalla metà del 2010, il pediatra e immunologo dell'Università di Oxford ha iniziato a collaborare con gli scienziati della provincia sudafricana di KwaZulu-Natal, con l'obiettivo di monitorare diverse centinaia di bambini che avevano contratto l'HIV dalle loro madri, durante la gravidanza, il parto o l'allattamento.

Dopo aver somministrato ai bambini farmaci antiretrovirali in tenera età per controllare il virus, Goulder e i suoi colleghi erano ansiosi di monitorare i loro progressi e l'aderenza al trattamento antiretrovirale standard, che impedisce la replicazione dell'HIV. Ma nel decennio successivo accadde qualcosa di insolito. Cinque dei bambini smisero di presentarsi alla clinica per ritirare i farmaci e, quando il team li rintracciò molti mesi dopo, sembravano in perfetta salute.

"Invece di avere una carica virale alle stelle, erano irrilevabili", afferma Goulder. "E normalmente l'HIV si ripresenta entro due o tre settimane".

In uno studio pubblicato l'anno scorso , Goulder ha descritto come tutti e cinque i pazienti siano rimasti in remissione, nonostante non avessero ricevuto regolarmente farmaci antiretrovirali per un certo periodo di tempo, e in un caso fino a 17 mesi. Nella decennale ricerca di una cura per l'HIV, questo ha offerto un'intuizione allettante: il primo successo diffuso nella cura dell'HIV potrebbe non verificarsi negli adulti, ma nei bambini.

Alla recente conferenza dell'International AIDS Society tenutasi a Kigali, in Ruanda, a metà luglio, Alfredo Tagarro, pediatra presso l'Ospedale Universitario Infanta Sofia di Madrid, ha presentato un nuovo studio che dimostra che circa il 5% dei bambini infetti da HIV che ricevono farmaci antiretrovirali entro i primi sei mesi di vita finiscono per sopprimere il serbatoio virale dell'HIV – il numero di cellule che ospitano il materiale genetico del virus – a livelli trascurabili. "I bambini hanno caratteristiche immunologiche speciali che rendono più probabile lo sviluppo di una cura per l'HIV per loro prima di altre popolazioni", afferma Tagarro.

I suoi pensieri sono stati condivisi da un altro medico, Mark Cotton, che dirige l'unità di ricerca clinica sulle malattie infettive pediatriche presso l'Università di Stellenbosch, a Città del Capo.

"I bambini hanno un sistema immunitario molto più dinamico", afferma Cotton. "Inoltre, non hanno altri problemi come ipertensione o problemi renali. Questo li rende un bersaglio migliore, inizialmente, per una cura".

Secondo Tagarro, i bambini con HIV sono stati a lungo "lasciati indietro" nella corsa alla ricerca di un trattamento in grado di portare in remissione permanente gli individui sieropositivi. Dal 2007, si ritiene che 10 adulti siano stati curati, dopo aver ricevuto un trapianto di cellule staminali per curare un tumore del sangue potenzialmente letale, una procedura che ha finito per eliminare il virus. Tuttavia, poiché tali procedure sono complesse e altamente rischiose – altri pazienti sono morti in seguito a tentativi simili – non è considerata una strategia praticabile per colpire specificamente l'HIV.

Al contrario, come Goulder, i pediatri hanno notato sempre più che, dopo aver iniziato il trattamento antiretrovirale in età precoce, una piccola sottopopolazione di bambini sembra poi in grado di sopprimere l'HIV per mesi, anni e forse persino in modo permanente, con il solo sistema immunitario. Questa consapevolezza è iniziata inizialmente con alcuni casi studio isolati: il "bambino del Mississippi" che ha controllato il virus per più di due anni senza farmaci, e un bambino sudafricano che è stato considerato potenzialmente guarito dopo aver mantenuto il virus in remissione per oltre un decennio. Cotton afferma di sospettare che tra il 10 e il 20% di tutti i bambini infetti da HIV sarebbero in grado di controllare il virus per un periodo di tempo significativo, oltre le tipiche due o tre settimane, dopo aver interrotto la terapia antiretrovirale.

Goulder sta ora avviando un nuovo studio per cercare di esaminare questo fenomeno più in dettaglio, prendendo in esame 19 bambini in Sudafrica che hanno soppresso l'HIV a livelli trascurabili con antiretrovirali, interrompendo la terapia e osservando quanti riescono a impedire la recrudescenza del virus, con l'obiettivo di capirne il motivo. Ad oggi, afferma che sei di loro sono riusciti a controllare il virus senza farmaci per oltre 18 mesi. Sulla base di quanto osservato finora, ha diverse ipotesi su cosa potrebbe accadere. In particolare, sembra che i ragazzi abbiano maggiori probabilità di controllare meglio il virus a causa di una peculiarità della biologia di genere che riguarda il sistema immunitario innato, la prima linea di difesa dell'organismo contro i patogeni.

"Il sistema immunitario innato femminile, sia in utero che durante l'infanzia, è molto più aggressivo di quello maschile quando incontra e rileva virus come l'HIV", afferma Goulder. "Di solito è un bene, ma poiché l'HIV infetta le cellule immunitarie attivate, sembra in realtà rendere le ragazze più vulnerabili all'infezione".

Inoltre, Goulder osserva che poiché i feti di sesso femminile condividono lo stesso sistema immunitario innato delle loro madri, il virus trasmesso loro è un ceppo di HIV che è diventato resistente alla risposta immunitaria innata femminile.

Potrebbero esserci anche altre spiegazioni per la soppressione prolungata osservata in alcuni bambini. In alcuni casi, Goulder ha osservato che il ceppo trasmesso di HIV è stato indebolito dalla necessità di subire modifiche per eludere la risposta immunitaria adattativa della madre, la parte del sistema immunitario che impara a colpire virus specifici e altri agenti patogeni. Ha anche notato che i neonati maschi sperimentano picchi di testosterone particolarmente elevati nei primi sei mesi di vita – un periodo noto come "mini-pubertà" – che può rafforzare il loro sistema immunitario in vari modi, aiutandoli a combattere il virus.

Tali rivelazioni sono particolarmente allettanti, poiché i ricercatori che si occupano di HIV stanno iniziando ad avere accesso a una gamma di terapie molto più potenti. A guidare la strada sono i cosiddetti bNAb, o anticorpi ampiamente neutralizzanti, che hanno la capacità di riconoscere e combattere molti ceppi diversi di HIV, oltre a stimolare il sistema immunitario a distruggere le cellule in cui si nasconde l'HIV. È inoltre in fase di sviluppo un numero crescente di vaccini terapeutici in grado di addestrare i linfociti T del sistema immunitario a colpire e distruggere i serbatoi di HIV. I bambini tendono a rispondere a vari vaccini meglio degli adulti e Goulder afferma che se alcuni bambini si stanno già dimostrando relativamente abili nel controllare il virus grazie ai farmaci antiretrovirali standard, queste terapie aggiuntive potrebbero fornire loro l'ulteriore supporto di cui hanno bisogno per eradicare completamente l'HIV.

Nei prossimi anni, questa soluzione sarà testata in diversi studi clinici. Cotton sta guidando il tentativo più ambizioso, che prevede che i bambini affetti da HIV ricevano una combinazione di terapia antiretrovirale, tre bNAb e un vaccino sviluppato dall'Università di Oxford, mentre in uno studio separato, Goulder sta esaminando il potenziale di un diverso bNAb in combinazione con gli antiretrovirali per vedere se può aiutare un maggior numero di bambini a raggiungere la remissione a lungo termine.

"Riteniamo che aggiungere gli effetti di questi anticorpi ampiamente neutralizzanti agli antiretrovirali ci aiuterà a ridurre i costi necessari per raggiungere una cura", afferma Goulder. "È un po' come con la leucemia, dove i trattamenti sono costantemente migliorati e ora le prospettive per la maggior parte dei bambini colpiti sono incredibilmente buone. Realisticamente, nella maggior parte dei casi, curare l'HIV richiede probabilmente diversi interventi da diverse angolazioni, che influenzino il modo in cui il virus può crescere e lo affrontino con diverse risposte immunitarie contemporaneamente, costringendolo essenzialmente in un vicolo cieco da cui non può uscire".

I bambini sono anche considerati la popolazione target ideale per un trattamento sperimentale ancora più ambizioso, una terapia genica una tantum che fornisce istruzioni che indirizzano le cellule muscolari dell'organismo a produrre un flusso continuo di bNAb, senza la necessità di infusioni ripetute. Maurico Martins, professore associato presso l'Università della Florida e pioniere di questo nuovo approccio, ritiene che potrebbe rappresentare una strategia particolarmente pratica per i paesi a basso reddito in cui la trasmissione dell'HIV ai bambini è particolarmente diffusa e le madri spesso faticano a far seguire ai propri figli una terapia farmacologica ripetuta.

"In regioni come l'Uganda o alcune parti del Sudafrica, dove questa patologia è molto diffusa, si potrebbe somministrare questa terapia al neonato subito dopo la nascita come misura preventiva, proteggendolo dall'acquisizione dell'HIV attraverso l'allattamento e forse anche attraverso rapporti sessuali più avanti nella vita", afferma Martins.

Sebbene Martins speri anche che la terapia genica possa in futuro apportare benefici agli adulti infetti da HIV, ritiene che inizialmente abbia maggiori probabilità di successo nei bambini, perché il loro sistema immunitario nascente è meno propenso a lanciare quella che lui chiama una risposta antifarmaco in grado di distruggere i bNAb terapeutici.

"È molto difficile per la maggior parte degli anticorpi riconoscere la proteina dell'involucro dell'HIV perché è nascosta in profondità in un rivestimento di zucchero", afferma Martins. "Per superare questo problema, questi bNAb presentano numerose mutazioni ed estensioni nei loro bracci che permettono loro di penetrare quel rivestimento di zucchero. Ma il problema è che spesso vengono percepiti dal sistema immunitario come estranei, e questo inizia a produrre questi anticorpi anti-bNAb".

Ma quando Martins ha testato la terapia sui macachi rhesus appena nati, si è rivelata molto più efficace. "Abbiamo scoperto che i primi giorni o le prime due settimane dopo la nascita rappresentavano una sorta di momento ideale per questa terapia genica", afferma. "Ed è per questo che potrebbe davvero funzionare molto bene nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni pediatriche da HIV".

Come molti scienziati che si occupano di HIV, Martins ha recentemente incontrato difficoltà di finanziamento, con il ritiro di un precedente impegno da parte dei National Institutes of Health a sostenere una sperimentazione clinica della nuova terapia nei bambini affetti da HIV. Tuttavia, spera che la sperimentazione vada avanti. "Stiamo parlando con la Fondazione Gates per vedere se possono sponsorizzarla", afferma.

Sebbene i bambini rappresentino ancora una minoranza delle infezioni da HIV, riuscire a curarli potrebbe fornire ulteriori spunti utili per raggiungere l'obiettivo più ampio di una terapia curativa complessiva.

"Possiamo imparare molto da loro perché sono diversi", afferma Goulder. "Penso che possiamo imparare come trovare una cura per i bambini se continuiamo su questa strada, e da lì, questa scoperta avrà applicazioni anche negli adulti".