Un donatore di sperma è padre di 67 figli. Poi si scopre che è portatore di un gene a rischio e dieci dei suoi figli hanno già sviluppato il cancro. Come è potuto succedere?

Era la fine del 2023 quando Edwige Kasper venne a conoscenza per la prima volta del problema TP53. L'abbreviazione sta per un gene su cui la giovane genetista è specializzata presso l'Ospedale Universitario di Rouen, in Francia. Ed era al centro di una lettera inoltratale da un collega.

In essa, una banca del seme con sede a Copenaghen, attiva in tutta Europa, informa una delle sue ex clienti che si occupa di procreazione assistita che è stata scoperta una "variante di significato sconosciuto" nel gene TP53 nello sperma del padre biologico di suo figlio. La Banca Europea del Seme fornisce sperma di donatore a fino a 75 famiglie. Kasper può quindi supporre che sia improbabile che la donna sia l'unica destinataria di una simile lettera.

"Variante di significato clinico incerto" – questo significa in realtà: il codice alfabetico del gene contiene un errore rispetto alla variante comune, ma le conseguenze non sono ancora chiare. Tuttavia, TP53 è uno dei geni in cui si vorrebbe meno che ci fosse un errore. Svolge un ruolo così centrale nelle cellule del corpo che i ricercatori gli hanno conferito un titolo onorifico: "Guardiano del Genoma".

TP53 contiene il modello per la proteina p53, un cosiddetto soppressore tumorale che rallenta la divisione e la crescita delle cellule quando il loro materiale genetico è stato danneggiato. Questo dà alla cellula il tempo di riparare il danno o di autoeliminarsi attraverso la "morte cellulare programmata". In altre parole: p53 previene il cancro.

Sebbene ogni cellula contenga una copia paterna e una materna di questo gene, la perdita anche di una sola di queste copie a causa di una mutazione porta a una produzione insufficiente di oncosoppressori. Di conseguenza, le cellule tumorali in fase di gemmazione non vengono più combattute efficacemente; il rischio di sviluppare un cancro prima dei 30 anni aumenta di un fattore 50.

Questa predisposizione congenita a numerosi tipi diversi di cancro è chiamata sindrome di Li-Fraumeni e si manifesta spesso durante l'infanzia. L'unica contromisura è un attento monitoraggio dei soggetti colpiti per individuare e trattare precocemente i tumori.

Kasper capisce subito dalla lettera che la mutazione nel caso del donatore danese non è innocua: l'uomo è in buona salute, afferma, ma si sono già verificati casi di tumore del sangue tra i suoi figli. Da allora, l'ulteriore utilizzo dello sperma di questo donatore è stato interrotto. La lettera sottolinea inoltre che la mutazione è presente in meno della metà di tutto lo sperma dell'uomo: retrospettivamente, la donazione di sperma diventa una lotteria.

Nel corso dell'anno successivo, Kasper intraprese una ricerca di indizi genetici degna di un'investigazione. Analizzò la variante precedentemente sconosciuta utilizzando modelli predittivi basati su computer e passò al setaccio i risultati di studi pertinenti. Contemporaneamente, colleghi in tutta Europa indagarono sui casi nei rispettivi Paesi.

Kasper ha presentato i risultati della ricerca due settimane fa al congresso annuale della Società Europea di Genetica Umana a Milano. Hanno confermato il sospetto: la variante è probabilmente cancerogena. Hanno identificato 67 figli del donatore provenienti da 46 famiglie, tutti nati tra il 2008 e il 2015.

I casi sono distribuiti in otto paesi europei, 51 dei quali solo in Belgio. I bambini rimanenti vivono apparentemente in Francia, Germania, Danimarca, Svezia, Spagna, Grecia e Regno Unito. La variante genetica difettosa è stata riscontrata in 23 di questi bambini, dieci dei quali hanno già sviluppato un cancro, secondo il rapporto di Kasper.

Queste cifre sconfortanti sono una notizia devastante per le famiglie colpite. Sorge spontanea la domanda se e come questa sofferenza avrebbe potuto essere evitata.

Tuttavia, sulla base di quanto si sa di questo caso specifico, né il donatore né la banca del seme possono essere accusati di cattiva condotta. Questo caso specifico è molto particolare: la mutazione è un cosiddetto mosaico di cellule germinali.

Ciò significa che il donatore non ha ereditato il difetto genetico da un genitore, spiega Sven Cichon, genetista umano presso l'Ospedale Universitario di Basilea. Piuttosto, la mutazione si è manifestata spontaneamente durante lo sviluppo infantile dell'uomo in una delle cellule precursori da cui si formano poi gli spermatozoi. "È stata poi trasmessa a tutte le cellule che si sono sviluppate da questo precursore, e quindi anche agli spermatozoi prodotti in seguito. A seconda di quanto precoce o tardiva sia stata la mutazione, la percentuale di spermatozoi mutati è maggiore o minore."

Poiché sono colpite solo alcune cellule del testicolo, la mutazione non può essere rilevata nei campioni di sangue o saliva. Questo spiega anche perché l'uomo apparentemente non soffre della sindrome di Li-Fraumeni. "Probabilmente è per questo che non è stato nemmeno notato durante l'anamnesi e le diagnosi di routine. È questo il nocciolo della questione dei mosaicismi germinali", afferma Cichon.

Cos'altro comprendono questi controlli standard? Il primo passo è sempre il controllo di qualità dello sperma del potenziale donatore, afferma Gideon Sartorius, specialista in medicina riproduttiva ed esperto di donazioni di sperma presso il centro per la fertilità Fertisuisse di Basilea e Olten. Solo un uomo su dieci che si presenta presenta spermatozoi in numero sufficiente e con la giusta vitalità. Gli standard sono molto elevati per garantire che, dopo il dispendioso congelamento in azoto liquido, rimangano gameti vitali sufficienti per una fecondazione di successo.

Solo una volta superato questo ostacolo si procede con i test per escludere una predisposizione ereditaria. "Non ci sono requisiti fissi in Svizzera o nella maggior parte dei paesi europei; la legge svizzera richiede semplicemente che ci assicuriamo che vengano concepiti bambini sani", afferma Sartorius.

In pratica, un'anamnesi medica completa è fondamentale, inclusa la revisione della storia clinica personale del paziente e delle possibili predisposizioni familiari. Se questo solleva il sospetto di una malattia ereditaria, questa viene immediatamente indagata. Inoltre, vengono solitamente eseguiti un emocromo e test per agenti patogeni come l'HIV. I test genetici sono limitati a malattie relativamente comuni come la fibrosi cistica o l'atrofia muscolare spinale, che sono ereditate recessivamente.

Tali malattie recessive diventano evidenti solo quando entrambi i genitori trasmettono una copia difettosa del gene a un figlio. Nei portatori con un solo gene malato, il difetto rimane nascosto e può quindi saltare molte generazioni nella storia familiare.

Le malattie ereditarie dominanti, come la sindrome di Li-Fraumeni correlata a TP53, invece, si verificano in portatori con una sola copia difettosa. Questo rende quasi impossibile ignorarle nella storia familiare, con la rara eccezione di una mutazione completamente nuova.

Nel caso del donatore di sperma danese, questo non avrebbe potuto essere rilevato da nessuno scenario di test realistico, concordano gli esperti intervistati. Tuttavia, vi è un acceso dibattito tra gli esperti sulla misura in cui i test preliminari per possibili geni di rischio potrebbero essere ampliati in modo significativo. Teoricamente, sono possibili diverse opzioni, tra cui il sequenziamento dell'intero genoma del donatore.

Sven Cichon definisce l'idea di test così approfonditi, senza alcuna prova concreta di sospetto, un "pozzo senza fondo". "Più si testa, più varianti poco chiare si trovano, la cui rilevanza per il portatore è difficile da valutare". E il suo collega Markus Nöthen dell'Ospedale Universitario di Bonn chiarisce: "Alla fine, non rimarrebbe un solo donatore di sperma".

Tuttavia, Nöthen sostiene sicuramente un'espansione ragionevole dei test esistenti, ad esempio offrendo test genetici sia ai donatori che ai riceventi, per prevedere la possibile comparsa di varianti genetiche recessive ancora più rare.

Ma le preoccupazioni non riguardano solo l'enorme sforzo necessario per ottenere risultati di test difficili da interpretare. "Questa è anche una questione etica: i donatori devono essere più sani della media della popolazione? Questo rientra nel delicato ambito dell'eugenetica", afferma lo specialista in medicina riproduttiva Gideon Sartorius.

Esiste, tuttavia, un consenso sulla richiesta di un limite più severo al numero di figli concepiti da un singolo donatore. In Svizzera, il numero totale di figli è già limitato a otto. La Banca Europea dello Sperma, d'altra parte, ha fissato il limite a 75 famiglie a cui è possibile fornire sperma da un singolo donatore. In questo caso specifico, ciò ha portato all'elevato numero di bambini affetti.