Le premier remède généralisé contre le VIH pourrait être administré aux enfants
Depuis des années, Philip Goulder est obsédé par une idée particulièrement captivante : dans la quête d’un remède contre le VIH, les enfants pourraient-ils détenir les réponses ?
À partir du milieu des années 2010, le pédiatre et immunologiste de l'Université d'Oxford a commencé à travailler avec des scientifiques de la province sud-africaine du KwaZulu-Natal, dans le but de suivre plusieurs centaines d'enfants qui avaient contracté le VIH de leur mère, soit pendant la grossesse, l'accouchement ou l'allaitement.
Après avoir mis les enfants sous antirétroviraux très tôt dans leur vie pour contrôler le virus, Goulder et ses collègues souhaitaient suivre leurs progrès et leur observance du traitement antirétroviral standard, qui empêche la réplication du VIH. Mais au cours de la décennie suivante, un événement inhabituel s'est produit. Cinq des enfants ont cessé de venir à la clinique pour récupérer leurs médicaments, et lorsque l'équipe les a finalement retrouvés plusieurs mois plus tard, ils semblaient en parfaite santé.
« Au lieu d'avoir une charge virale catastrophique, ils étaient indétectables », explique Goulder. « Et normalement, le VIH rebondit en deux ou trois semaines. »
Dans une étude publiée l'année dernière , Goulder a décrit comment les cinq patients sont restés en rémission, malgré l'absence de traitement antirétroviral régulier pendant un certain temps, et dans un cas, jusqu'à 17 mois. Dans la recherche d'un remède contre le VIH, qui dure depuis des décennies, cette étude a offert une perspective fascinante : le premier succès généralisé dans la guérison du VIH pourrait ne pas concerner les adultes, mais les enfants.
Lors de la récente conférence de la Société internationale du sida, qui s'est tenue à Kigali, au Rwanda, à la mi-juillet, Alfredo Tagarro, pédiatre à l'hôpital universitaire Infanta Sofia de Madrid, a présenté une nouvelle étude montrant qu'environ 5 % des enfants infectés par le VIH qui reçoivent des antirétroviraux au cours des six premiers mois de leur vie finissent par supprimer le réservoir viral du VIH (le nombre de cellules hébergeant le matériel génétique du virus) à des niveaux négligeables. « Les enfants ont des caractéristiques immunologiques particulières qui augmentent les chances de développer un traitement curatif contre le VIH pour eux avant les autres populations », explique Tagarro.
Ses réflexions ont été reprises par un autre médecin, Mark Cotton, qui dirige l'unité de recherche clinique sur les maladies infectieuses infantiles à l'Université de Stellenbosch, au Cap.
« Les enfants ont un système immunitaire beaucoup plus dynamique », explique Cotton. « Ils ne présentent pas non plus de problèmes supplémentaires comme l'hypertension artérielle ou les problèmes rénaux. Cela en fait, dans un premier temps, une meilleure cible pour un traitement curatif. »
Selon Tagarro, les enfants séropositifs ont longtemps été laissés pour compte dans la course à la recherche d'un traitement permettant aux personnes séropositives d'entrer définitivement en rémission. Depuis 2007, dix adultes auraient été guéris grâce à une greffe de cellules souches pour traiter un cancer du sang potentiellement mortel, une intervention qui a finalement éliminé le virus. Pourtant, ces interventions étant à la fois complexes et très risquées – d'autres patients sont décédés suite à des tentatives similaires –, elles ne sont pas considérées comme une stratégie viable pour cibler spécifiquement le VIH.
Au contraire, à l'instar de Goulder, les pédiatres ont de plus en plus remarqué qu'après avoir commencé un traitement antirétroviral tôt dans la vie, une petite sous-population d'enfants semble capable de contrôler le VIH pendant des mois, des années, voire définitivement, grâce à son seul système immunitaire. Cette constatation est née de quelques études de cas isolées : le « bébé du Mississippi » qui a contrôlé le virus pendant plus de deux ans sans médicament, et un enfant sud-africain considéré comme potentiellement guéri après avoir maintenu le virus en rémission pendant plus de dix ans. Cotton estime qu'entre 10 et 20 % des enfants infectés par le VIH seraient capables de contrôler le virus pendant une période significative, au-delà des deux à trois semaines habituelles, après l'arrêt des antirétroviraux.
Goulder lance actuellement une nouvelle étude pour tenter d'examiner ce phénomène plus en détail. Il s'agit d'étudier 19 enfants sud-africains dont le VIH a été supprimé à des niveaux négligeables grâce à des antirétroviraux, d'arrêter les traitements et de déterminer combien d'entre eux peuvent empêcher la récidive du virus, afin d'en comprendre les causes. À ce jour, il affirme que six d'entre eux ont pu contrôler le virus sans aucun médicament pendant plus de 18 mois. Ses observations lui donnent plusieurs pistes quant à la situation. Il semble notamment que les garçons soient plus susceptibles de mieux contrôler le virus en raison d'une particularité de la biologie du genre liée au système immunitaire inné, première ligne de défense de l'organisme contre les agents pathogènes.
« Le système immunitaire inné féminin, tant in utero que pendant l'enfance, est beaucoup plus agressif que son homologue masculin lorsqu'il détecte et détecte des virus comme le VIH », explique Goulder. « C'est généralement une bonne chose, mais comme le VIH infecte les cellules immunitaires activées, il semble en réalité rendre les filles plus vulnérables à l'infection. »
De plus, Goulder note que, comme les fœtus féminins partagent le même système immunitaire inné que leur mère, le virus qui leur est transmis est une souche du VIH qui est devenue résistante à la réponse immunitaire innée féminine.
D'autres explications pourraient également expliquer la suppression prolongée observée chez certains enfants. Dans certains cas, Goulder a observé que la souche transmise du VIH était affaiblie par des modifications nécessaires pour contourner la réponse immunitaire adaptative de la mère, la partie du système immunitaire qui apprend à cibler des virus spécifiques et d'autres agents pathogènes. Il a également noté que les nourrissons de sexe masculin connaissent des pics de testostérone particulièrement importants au cours des six premiers mois de leur vie – une période appelée « mini-puberté » –, ce qui peut renforcer leur système immunitaire de diverses manières et les aider à combattre le virus.
Ces révélations sont particulièrement intéressantes alors que les chercheurs sur le VIH commencent à avoir accès à une panoplie de traitements bien plus performants. Parmi les plus prometteurs figurent les bNAb, ou anticorps largement neutralisants, capables de reconnaître et de combattre de nombreuses souches de VIH, ainsi que de stimuler le système immunitaire pour détruire les cellules où le VIH se cache. Un nombre croissant de vaccins thérapeutiques sont également en cours de développement, capables d'entraîner les lymphocytes T du système immunitaire à cibler et à détruire les réservoirs du VIH. Les enfants ont tendance à mieux répondre à divers vaccins que les adultes, et Goulder affirme que si certains enfants se montrent déjà relativement aptes à contrôler le virus grâce aux antirétroviraux classiques, ces traitements supplémentaires pourraient leur apporter le soutien nécessaire pour éradiquer complètement le VIH.
Dans les années à venir, ce projet sera testé dans le cadre de plusieurs essais cliniques. Cotton dirige l'essai le plus ambitieux, qui verra des enfants infectés par le VIH recevoir une combinaison de traitement antirétroviral, de trois bNAbs et d'un vaccin développé par l'Université d'Oxford. Dans un essai distinct, Goulder étudie le potentiel d'un autre bNAb associé à des antirétroviraux afin de déterminer s'il peut aider davantage d'enfants à atteindre une rémission durable.
« Nous pensons qu'ajouter les effets de ces anticorps largement neutralisants aux antirétroviraux nous aidera à réduire les besoins pour parvenir à un traitement curatif », explique Goulder. « C'est un peu comme pour la leucémie, où les traitements se sont constamment améliorés et où les perspectives pour la plupart des enfants atteints sont désormais incroyablement bonnes. En réalité, dans la plupart des cas, guérir le VIH nécessite probablement plusieurs approches différentes, modifiant la façon dont le virus se développe et le combattant simultanément par différentes réponses immunitaires, le forçant ainsi à s'engager dans une impasse dont il ne peut sortir. »
Les enfants sont également considérés comme la population cible idéale pour un traitement expérimental encore plus ambitieux : une thérapie génique unique qui délivre des instructions ordonnant aux cellules musculaires de l'organisme de produire un flux continu de bNAbs, sans nécessiter de perfusions répétées. Maurico Martins, professeur associé à l'Université de Floride et pionnier de cette nouvelle approche, estime qu'elle pourrait constituer une stratégie particulièrement pratique pour les pays à faible revenu où la transmission du VIH aux enfants est particulièrement répandue et où les mères ont souvent du mal à maintenir leurs enfants sous traitement répété.
« Dans des régions comme l’Ouganda ou certaines parties de l’Afrique du Sud où cette maladie est très répandue, vous pourriez également administrer ce traitement à un bébé juste après la naissance à titre préventif, protégeant ainsi le nouveau-né contre l’acquisition du VIH par l’allaitement et peut-être même par des rapports sexuels plus tard dans la vie », explique Martins.
Bien que Martins espère également que la thérapie génique pourrait bénéficier aux adultes infectés par le VIH à l'avenir, il estime qu'elle a plus de chances de réussir initialement chez les enfants, car leur système immunitaire naissant est moins susceptible de lancer ce qu'il appelle une réponse anti-médicamenteuse qui peut détruire les bNAbs thérapeutiques.
« Il est très difficile pour la plupart des anticorps de reconnaître la protéine d'enveloppe du VIH, car elle est profondément enfouie dans une couche de sucre », explique Martins. « Pour y remédier, ces bNAb présentent de nombreuses mutations et extensions sur leurs bras, ce qui leur permet de pénétrer cette couche de sucre. Mais le problème est qu'ils sont souvent perçus comme étrangers par le système immunitaire, qui commence alors à produire des anticorps anti-bNAb. »
Mais lorsque Martins a testé la thérapie sur des macaques rhésus nouveau-nés, elle s'est avérée bien plus efficace. « Nous avons constaté que les premiers jours ou les deux premières semaines après la naissance constituaient une période idéale pour cette thérapie génique », explique-t-il. « C'est pourquoi elle pourrait être très efficace pour traiter et prévenir les infections pédiatriques par le VIH. »
Comme de nombreux scientifiques travaillant sur le VIH, Martins a récemment rencontré des difficultés de financement, les National Institutes of Health (NIH) ayant retiré leur engagement précédent de soutenir un essai clinique de ce nouveau traitement chez les enfants infectés par le VIH. Il espère néanmoins que l'essai aura lieu. « Nous sommes actuellement en discussion avec la Fondation Gates pour voir si elle peut le financer », explique-t-il.
Même si les enfants représentent encore une minorité des infections au VIH, le fait de pouvoir les guérir pourrait apporter des informations supplémentaires qui contribueraient à l’objectif plus large d’une thérapie curative globale.
« Nous pouvons apprendre beaucoup d'eux, car ils sont différents », déclare Goulder. « Je pense que nous pouvons trouver un remède pour les enfants en poursuivant sur cette voie, et que cela aura ensuite des applications chez les adultes. »
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