Hans Clevers, scientifique biomédical : « Si j’avais un cancer du côlon, je pourrais faire pousser ma propre tumeur, la tester avec des médicaments et voir lequel l’élimine. »

Le développement de certains médicaments a connu une transformation majeure au cours de cette décennie. Jusqu'à présent, les essais précliniques reposaient principalement sur des cultures cellulaires bidimensionnelles et des modèles animaux, qui ne parvenaient souvent pas à reproduire fidèlement la biologie humaine. Depuis 2023, la FDA (Food and Drug Administration) américaine n'exige plus d'expérimentation animale, notamment grâce aux organoïdes , sur lesquels le professeur Hans Clevers (Eindhoven, Pays-Bas, 68 ans), professeur de génétique moléculaire à l'université d'Utrecht, travaille depuis le début du siècle. La semaine dernière, il a reçu le prix ABARCA, le prix international Dr Juan Abarca des sciences médicales. Il a rencontré le journal EL PAÍS dans un hôtel du centre de Madrid.

Question. Commençons par les bases : qu’est-ce qu’un organoïde ?

Réponse : Comme son nom l’indique, il s’agit d’une structure ressemblant à un organe. Ces organoïdes sont de très petite taille. On les crée à partir de cellules souches cultivées in vitro. Ils se développent constamment, se divisent en petits fragments, se développent à nouveau, se divisent encore et reproduisent les fonctions et caractéristiques essentielles d’un organe. Par exemple, si j’extrais des cellules souches d’un foie, je crée un organoïde hépatique qui possède les principales fonctions du foie. S’il s’agissait d’un poumon, il posséderait les fonctions du poumon.

Q. Comment sont-ils créés ?

R. Nous plaçons les cellules souches dans un environnement adéquat , où elles se sentent à l'aise et peuvent commencer leur développement complet. Pour chaque tissu, nous avons généralement besoin de trois ou quatre composants supplémentaires. Par exemple, pour la prostate, nous devons ajouter de la testostérone. Pour le tissu mammaire, des œstrogènes. Une fois ce principe compris, c'est simple : on prélève un échantillon de tissu, on le découpe en petits morceaux, on le place dans un gel pour lui donner trois dimensions, puis on ajoute les facteurs de croissance ; c'est ainsi que l'on crée l'organoïde.

Q. Travaillez-vous avec des organoïdes de tous les organes ?

R. Oui, nous les avons initialement découvertes dans l'intestin, où la muqueuse intestinale se renouvelle le plus rapidement. Chaque semaine, l'intérieur de l'intestin est entièrement remplacé par des cellules souches. Leur hyperactivité nous a particulièrement intéressés. Cela nous a incités à tenter de les cultiver, et c'est ainsi que nous avons créé les mini-intestins, les organoïdes intestinaux. Nous avons ensuite réalisé qu'en fait, c'était possible avec n'importe quel organe, en modifiant légèrement les conditions de culture. Certains organes restent cependant impossibles à cultiver, comme le cerveau, le muscle cardiaque, la rétine et le fond de l'œil, car ce sont des tissus dépourvus de cellules souches.

Q. De nombreuses étapes du développement de médicaments qui utilisent d'autres plateformes, des animaux et des lignées cellulaires peuvent être remplacées par ces modèles d'organoïdes humains. Cela pourrait-il signifier la fin de l'expérimentation animale ?

R. C'est ce que pensent certains. La FDA (Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) a proposé d'interdire leur utilisation aux États-Unis, et que d'ici cinq ans, le recours aux animaux pour le développement de médicaments à base de macromolécules, qui représentent environ la moitié des médicaments, ne sera plus autorisé. Je trouve cela trop optimiste. Par ailleurs, la force des organoïdes, mais aussi leur faiblesse, réside dans leur grande simplicité.

Q. L'interaction ne peut être vérifiée dans l'organisme entier.

R. Exactement. Si un médicament doit être absorbé par l'intestin, atteindre le foie, y subir des modifications, puis parvenir au cerveau et y exercer son effet, comment modéliser ce processus ? Avec trois organoïdes ? Mais comment sont-ils connectés ? Des effets médicamenteux surprenants et inattendus se produisent souvent dans des organes jamais observés auparavant. Je pense que les organoïdes peuvent nous aider à être plus précis et plus sûrs, mais je doute que nous puissions un jour nous passer complètement des animaux.

Q. Existe-t-il des maladies pour lesquelles cette technologie se révèle particulièrement prometteuse ?

R. Oui, le cancer. De nombreuses études sont en cours pour nous permettre de prélever des tissus sains de poumon, de foie ou d'intestin et, grâce à la technique CRISPR , de les transformer en tissus cancéreux. On peut créer des organoïdes à partir de tumeurs – pratiquement n'importe quelle tumeur humaine. Avec eux, nous pouvons tester des médicaments et les utiliser pour une médecine personnalisée. Si j'avais un cancer du côlon, je pourrais cultiver ma propre tumeur, la tester avec différents médicaments anticancéreux et voir lequel élimine les cellules tumorales. Nous l'utilisons également pour la mucoviscidose . Aux Pays-Bas, nous l'utilisons depuis une dizaine d'années. Nous créons des organoïdes et, s'ils réagissent bien, le patient peut être traité. C'est un processus simple : si l'organoïde montre des signes de réussite, le traitement est efficace chez le patient.

Q. Est-ce un traitement couramment utilisé pour cette maladie ?

R. Oui. Les Pays-Bas comptent environ 18 millions d'habitants, soit environ un tiers de la population espagnole. Nous avons 1 500 patients atteints de mucoviscidose, et 50 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Les chiffres sont donc très faibles. De plus, les patients sont traités dans quelques centres spécialisés, où les médecins maîtrisent parfaitement les organoïdes. Par conséquent, la procédure était relativement simple, car nous pouvions tout faire manuellement. Il est possible d'appliquer la même méthode au cancer. Aujourd'hui, ce processus est réalisé manuellement par un personnel hautement spécialisé et peut prendre entre quatre et six semaines. Plusieurs entreprises conçoivent des machines et des instruments permettant de réaliser la procédure beaucoup plus rapidement, à petite échelle, et en quelques clics seulement, afin que n'importe quel technicien puisse les utiliser dans un laboratoire standard. La différence, c'est que pour la mucoviscidose, il n'existait aucune alternative. La décision a donc été facile à prendre pour les autorités réglementaires. Mais pour le cancer, il existe déjà de nombreux traitements très efficaces. Par conséquent, si l'on propose un traitement plus performant, il faut le valider. Et cela doit aussi être accepté par la FDA, l'EMA (Agence européenne des médicaments) et les médecins. Il faut donc beaucoup de travail. C'est un processus continu, mais beaucoup plus lent.

Q. Quels types de cancers peuvent le plus bénéficier de cette technologie ?

A. Les cancers les plus fréquents sont les cancers du poumon, du sein et du côlon. Des organoïdes sont actuellement étudiés pour tous ces cancers, ainsi que pour les cancers du foie et de l'estomac.

Q. Et que manque-t-il pour que cela devienne une pratique hospitalière ?

A : Lorsque le patient ne répond pas au traitement de première intention, ni au deuxième ou au troisième, le médecin dispose généralement d'une certaine marge de manœuvre pour envisager d'autres options. Dans ces cas-là, les organoïdes peuvent être utilisés.

Q. Pensez-vous que cela se produira dans un avenir proche ?

R. Oui, mais nous avons besoin des machines que plusieurs entreprises développent. Grâce à elles, on peut créer des organoïdes et leur administrer des médicaments. Par exemple, pour le cancer du côlon, il existe peut-être huit médicaments qui peuvent être administrés à un patient. Concrètement, la machine prélèverait un tissu du patient, le transformerait en organoïdes, les testerait avec ces médicaments et fournirait un résultat.

Q. Dans le cas des cancers infantiles, où les options thérapeutiques sont plus limitées , cela pourrait s'avérer très utile.

R. Oui, il existe des cancers très rares ; parfois, un seul cas est recensé par an dans tout le pays. C'est pourquoi ils sont tous désormais pris en charge dans un seul centre. Nous y créons des organoïdes, qui nous permettent d'apprendre, car nous ne connaissons pas de traitement adapté à ces patients, compte tenu de leur rareté. De plus, il s'agit généralement de tumeurs mortelles qui ravagent les jeunes enfants qui en souffrent. C'est pourquoi nous utilisons les organoïdes pour inspirer les médecins. Certains médicaments ne peuvent être testés sur des enfants, car ils sont trop peu nombreux, mais ils peuvent l'être sur des organoïdes.

Q : Y a-t-il un sujet de recherche qui vous passionne particulièrement ?

R. Dans notre hôpital d'oncologie pédiatrique, nous constituons des biobanques de tumeurs très rares, pour lesquelles nous ignorons pratiquement tout traitement. Nous aurons ainsi 10 cas de telle ou telle maladie et 10 cas de telle ou telle autre, accumulés sur plusieurs années. Nous pourrons ensuite lancer des essais cliniques. En effet, des centaines de médicaments anticancéreux n'ont jamais été testés sur ces enfants, mais peuvent l'être sur les organoïdes. C'est un sujet qui m'intéresse beaucoup : comprendre ces cancers infantiles rares , leur origine et les traitements possibles.

Nous travaillons également intensivement sur les cellules intestinales. Ozempic est basé sur une hormone produite par un type cellulaire très spécialisé, mais l'intestin produit une vingtaine d'autres hormones. Lorsque nous mangeons, ces hormones sont sécrétées, ce qui supprime la faim et provoque la libération d'insuline. Ce processus n'a jamais été étudié en profondeur auparavant. Nous l'étudions maintenant avec des organoïdes et, d'ici quelques années, nous aurons peut-être une compréhension beaucoup plus précise qui nous permettra de créer des médicaments plus ciblés. Nous avons également réalisé des progrès significatifs dans le domaine des maladies infectieuses.

Q. Par exemple ?

R. Le cas de la COVID-19 est intéressant. Deux mois après son apparition en Europe, nous avons démontré, grâce à l'utilisation d'hormones et aux organoïdes humains que nous utilisions, qu'elle affectait non seulement les poumons mais aussi les intestins. On a alors commencé à parler d'hydroxychloroquine, qui fonctionnait sur des lignées cellulaires standard dans les laboratoires de virologie. C'est ce qui explique sa popularité. Mais elle est inefficace chez les patients, et également sur les organoïdes. Si les laboratoires de virologie avaient analysé les organoïdes, nous aurions pu affirmer : « Non, cela ne fonctionnera jamais. »

Q. Des expériences sur des virus animaux susceptibles de se transmettre à l'homme pourraient-elles contribuer à prévenir une nouvelle pandémie ?

A. De nombreux virus proviennent des chauves-souris. Nous pouvons créer des organoïdes de chauve-souris et mener des expériences avec eux, mais les gouvernements hésitent à le faire par crainte d'erreurs et de transmissions accidentelles à l'homme.