Parkinson, un microscope ultrasensible pour « regarder » dans le cerveau

Les neurologues, notamment ceux qui étudient la maladie de Parkinson, les connaissent bien : les agrégats d’alpha-synucléine, une protéine qui forme des agrégats toxiques pour les neurones dopaminergiques impliqués dans le mouvement, sont depuis longtemps au cœur de leurs recherches. L’objectif est donc d’identifier ces agrégats le plus tôt possible, ou d’en prévenir la formation. Mais il reste encore beaucoup à faire pour comprendre leurs effets sur le cerveau des patients et pouvoir les observer directement en action grâce à l’imagerie. C’est pourquoi les recherches menées par des scientifiques de l’Université de Cambridge, de l’University College London, du Francis Crick Institute et de Polytechnique Montréal sont si importantes. Dans la revue Nature Biomedical Engineering, ils ont présenté une nouvelle technologie qui pourrait, à l’avenir, faciliter le diagnostic précoce et accélérer le développement de traitements pour cette maladie.

Une menace mondiale

La maladie de Parkinson est la maladie neurologique qui connaît la croissance la plus rapide à l'échelle mondiale, avec environ 25 millions de patients dans le monde d'ici 2050. Bien que des médicaments soient déjà disponibles pour soulager certains de ses symptômes les plus évidents, tels que les tremblements des membres, et que des stratégies thérapeutiques prometteuses ciblant la génétique ou la médecine régénérative se profilent à l'horizon, il n'existe actuellement aucun moyen de ralentir ou d'arrêter complètement la maladie.

Un modèle de cerveau dans un tube à essai

C'est pourquoi il est essentiel de bien comprendre les mécanismes moléculaires qui la déclenchent. C'était précisément l'objectif de Sonia Gandhi (UCL Queen Square Institute of Neurology, Francis Crick Institute et National Hospital for Neurology and Neurosurgery), co-auteure de l'étude, qui travaille depuis des années sur des modèles cérébraux in vitro utilisant des cellules souches dérivées de patients. Mais cela ne suffit pas. La seule véritable façon de comprendre ce qui se passe dans le cerveau humain lors d'une maladie neurodégénérative serait de « regarder à l'intérieur ». Mais ce n'est évidemment pas si simple.

Voir l'invisible : les oligomères

Également parce que ce qui doit être observé est extrêmement petit. Les médecins diagnostiquent depuis longtemps la maladie de Parkinson sur la base de la présence d'importants dépôts de synucléine dans le cerveau, appelés « corps de Lewy ». Cependant, on sait maintenant que des lésions neuronales peuvent également être causées par des amas plus petits, appelés oligomères, de quelques nanomètres de long seulement et trop petits pour être détectés. « Les corps de Lewy sont la caractéristique principale de la maladie de Parkinson, mais ils nous indiquent essentiellement où la maladie a progressé, et non où elle se trouve actuellement », explique Steven Lee de l'Université de Cambridge, co-auteur de l'étude. « Si nous pouvions observer la maladie de Parkinson à ses premiers stades, nous en saurions beaucoup plus sur son évolution cérébrale et sur les traitements possibles. »

Un microscope ultra-sensible

Pour visualiser ces minuscules amas directement dans les tissus humains, l'équipe a utilisé une technique appelée ASA-PD ( Advanced Sensing of Aggregates for Parkinson's Disease ), exploitant la microscopie à fluorescence ultrasensible pour détecter et analyser des millions d'oligomères dans les tissus cérébraux post-mortem. La petite taille des oligomères rend leur signal extrêmement faible. L'équipe a donc utilisé un instrument capable de maximiser le signal tout en réduisant le bruit de fond, augmentant ainsi significativement la sensibilité et permettant l'étude d'oligomères individuels. Grâce à l'ASA-PD, l'équipe de recherche a pu, pour la première fois, observer des oligomères directement dans les tissus cérébraux humains. « Les oligomères étaient autrefois une aiguille dans une botte de foin », explique Lucien Wiess de Polytechnique Montréal, « mais maintenant que nous savons où ils se trouvent, nous pourrions cibler des types de cellules spécifiques dans certaines régions du cerveau. »

Nouveaux marqueurs pour un diagnostic précoce

Après l'observation, place à l'analyse. L'équipe a examiné des échantillons de tissu cérébral post-mortem de personnes atteintes de la maladie de Parkinson et les a comparés à ceux d'individus sains du même âge. Des oligomères étaient présents dans les cerveaux sains et malades, mais chez ces derniers, les amas étaient plus nombreux, plus grands et plus brillants, suggérant un lien direct avec la progression de la maladie. De plus, les chercheurs ont également observé une sous-classe d'oligomères présente uniquement chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Il pourrait s'agir de marqueurs de la maladie présents des années avant l'apparition des symptômes. Ainsi, la technologie employée permettrait de produire un atlas complet des modifications protéiques cérébrales et, espèrent les chercheurs, pourrait également être appliquée à d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington.