Einem experimentellen Medikament ist es gelungen, metastatische Tumore bei sechs Patienten zu verkleinern und bei zwei von ihnen verschwinden zu lassen.

Eine neue Version des immunstimulierenden Antikörpers CD40-Agonist mit der Bezeichnung 2141-V11, die von Wissenschaftlern der Rockefeller University (USA) entwickelt wurde, konnte bei sechs von zwölf Patienten, die an einer Phase-1-Studie teilnahmen, metastasierende Tumore reduzieren . Bei zwei von ihnen verschwand der Tumor vollständig .

Ziel der in Cancer Cell veröffentlichten Studie war es, die Wirksamkeit eines verbesserten Formats von CD40-Agonisten-Antikörpern bei Krebspatienten nachzuweisen, die ursprünglich in Tiermodellen großes Potenzial gezeigt hatten, beim Menschen jedoch nur begrenzte Wirkung zeigten und erhebliche Nebenwirkungen aufwiesen.

In einem ersten Experiment mit genetisch veränderten Mäusen im Jahr 2018 zeigte das Labor von Jeffrey V. Ravetch an der Rockefeller University, dass die neue Form des von ihnen entwickelten Medikaments wirksamer war und eine zehnmal höhere Wirksamkeit bei der Erzeugung einer Anti-Tumor-Immunreaktion aufwies.

Anschließend änderten sie die Verabreichungsmethode des Medikaments, das traditionell intravenös verabreicht wurde. Da CD40-Rezeptoren weit verbreitet sind, nahmen zu viele nicht-krebsartige Zellen das Medikament auf, was zu toxischen Nebenwirkungen führte. Stattdessen injizierten sie das Medikament direkt in den Tumor, intratumoral. „Dabei stellten wir nur eine leichte Toxizität fest“, bemerkte Jeffrey V. Ravetch.

Ermutigende Ergebnisse

Nun lieferte die kleine Studie am Menschen vielversprechende Ergebnisse für den zukünftigen klinischen Einsatz. An der Studie nahmen zwölf Patienten mit verschiedenen Arten von metastasiertem Krebs teil, insbesondere Melanom, Nierenzellkarzinom und verschiedenen Arten von Brustkrebs. Die beiden Patienten, bei denen eine vollständige Remission eintrat, litten an Melanom bzw. Brustkrebs, die beide bekanntermaßen aggressiv und rezidivierend sind.

„Die Melanompatientin hatte Dutzende von Metastasen in Bein und Fuß, und wir injizierten das Medikament nur in einen Tumor in ihrem Oberschenkel“, erklärte Ravetch. „Nach mehreren Injektionen in diesen Tumor verschwanden alle anderen. Dasselbe geschah bei der Patientin mit metastasiertem Brustkrebs, die auch Tumoren in Haut, Leber und Lunge hatte. Und obwohl wir den Tumor nur in ihre Haut injizierten, verschwanden alle Tumoren “, erklärte sie.

Die Innovation 2141-V11 besitzt die Fähigkeit, sich auf optimierte Weise an den inhibitorischen Rezeptor des Fc-Fragments des Antikörpers, genannt FcyRIIB, zu binden. Ihre direkte intratumorale Verabreichung ermöglicht eine Verringerung der bei früheren Formaten beobachteten systemischen Toxizität und verstärkt darüber hinaus die lokale Aktivierung von dendritischen Zellen und T-Lymphozyten, wie der Leiter der klinischen Forschungseinheit für Krebsimmuntherapie am CNIO-HMarBCN, Luis Álvarez Vallina, in Stellungnahmen gegenüber SMC Spain erklärte.

„Die Strategie könnte auf verschiedene Tumorarten angewendet werden , insbesondere auf solche, die für eine lokale Injektion geeignet sind (Haut, Lymphknoten, Blase, Brust)“, betonte Álvarez. Er betonte jedoch, dass eine längerfristige Nachbeobachtung des Medikaments notwendig sei, um die Dauerhaftigkeit der Reaktionen zu bestätigen und Biomarker zu definieren, die eine bessere Patientenauswahl ermöglichen.

Stimulierte Immunaktivität

Gewebeproben aus den Tumoren zeigten eine durch Medikamente stimulierte Immunaktivität , darunter verschiedene Arten dendritischer Zellen, reifer T-Zellen und B-Zellen, die lymphknotenähnliche Aggregate bildeten, sagte der Erstautor Juan Osorio, PhD, Gastdozent im Ravetch-Labor und medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

„Das Medikament erzeugt ein immunologisches Mikromilieu im Tumor und ersetzt ihn im Wesentlichen durch diese tertiären lymphatischen Strukturen“, betonte Osorio und präzisierte, dass dies mit einer besseren Prognose und einem besseren Ansprechen auf die Immuntherapie verbunden sei. Darüber hinaus wandern diese tertiären lymphatischen Strukturen in nicht injizierte Tumorbereiche, wenn das Immunsystem Krebszellen erkennt.

Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden mehrere weitere klinische Studien eingeleitet, bei denen Ravetchs Labor mit Forschern des Memorial Sloan Kettering und der Duke University zusammenarbeitet. In diesen Phase-1- und Phase-2-Studien wird die Wirkung von 2141-V11 auf bestimmte Krebsarten wie Blasenkrebs, Prostatakrebs und Glioblastom mit fast 200 Teilnehmern untersucht.

Damit wollen sie klären , warum das Medikament bei manchen Patienten wirkt und bei anderen nicht , um herauszufinden, wie sich dies ändern lässt. So wiesen beispielsweise die beiden Patienten in der klinischen Studie, deren Krebs verschwand, zu Beginn der Studie eine hohe T-Zell-Klonalität auf, was eine der Voraussetzungen für die Wirksamkeit des Medikaments sein könnte.