Der größte Atlas der genetischen Vielfalt: 11 Millionen Buchstaben machen jeden Menschen einzigartig

„Heute enthüllen wir die Sprache, mit der Gott das Leben schuf“, sagte der Präsident der Vereinigten Staaten vor 25 Jahren im Weißen Haus. Der Demokrat Bill Clinton verkündete die Entschlüsselung des ersten Entwurfs des menschlichen Genoms – ein historischer Meilenstein, der die Diagnose und Behandlung praktisch aller bekannten Krankheiten revolutionieren sollte. Ein Vierteljahrhundert später versuchen Wissenschaftler immer noch, diese Sprache zu verstehen, die weitaus komplexer ist als bisher angenommen.

Diesen Mittwoch wird die umfassendste Karte der menschlichen Variabilität auf genomischer Ebene vorgestellt. Die Studie enthüllt eine neue Ebene der Diversität im genetischen Code, die jeden Menschen dreimal unterschiedlicher macht als bisher angenommen.

Der Durchbruch basiert auf der Untersuchung des gesamten Genoms von 1.019 Menschen aus 26 Populationen auf fünf Kontinenten. Dies stellt einen Rekord an Breite und Vielfalt dar, da die ersten Genome ausschließlich mit DNA weißer Westler erstellt wurden. Eine zweite Studie analysierte das gesamte Genom von 65 Menschen in beispielloser Tiefe. Beide Studien wurden heute in Nature veröffentlicht, einem Maßstab für die weltweit beste Wissenschaft.

Diese Studien lieferten „einen beispiellosen Hinweis auf die genetische Variation, die jeder Mensch von seinen Eltern erbt“ und die unser Aussehen, unseren Intellekt und unsere Persönlichkeit bestimmt, fasst der Computerbiologe Bernardo Rodríguez-Martín , Co-Autor einer der Studien, zusammen. Die Daten stellten „einen riesigen Schritt“ für die Diagnose und das Verständnis seltener Krankheiten, aber auch von Krebs und anderen, viel häufigeren Leiden dar, betont der Forscher vom Center for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

Bis vor wenigen Jahren erlaubte die Technologie lediglich das Lesen kurzer Genomfragmente, etwa 50 chemische DNA-Buchstaben (das gesamte Genom besteht aus 3 Milliarden). Diese neuen Studien nutzen Langform-Sequenzierungstechnologien, um „strukturelle Varianten“ mit jeweils Zehntausenden von Buchstaben zu analysieren. Die Arbeit identifizierte 167.000 strukturelle Varianten, von denen die Hälfte bislang völlig unbekannt war. Drei von fünf dieser Varianten sind selten, d. h. sie kommen nur bei kleinen Gruppen von Menschen vor, könnten aber dennoch entscheidend für deren Gesundheit sein.

Ein Mensch unterscheidet sich von einem anderen durch etwa 25.000 Strukturvarianten, was etwa 7,5 Millionen chemischen Buchstaben der DNA entspricht. Das ist dreimal so viel wie die bisher bekannte Variation, die nur kurze Sequenzen umfasste – beispielsweise ein A für ein C. Insgesamt gibt es mindestens 11 Millionen chemische Buchstaben, die jeden Menschen genetisch einzigartig machen.

Eine einzelne Buchstabenänderung in der gesamten Genomsequenz ist eine häufige Ursache für einige der Tausenden bekannten seltenen Krankheiten, von denen weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Rodríguez-Marín ist überzeugt, dass die Untersuchung struktureller Unterschiede zwischen Individuen verborgene Ursachen anderer seltener Krankheiten aufdecken kann. Sein Team hat ein neues Verfahren entwickelt, um Zehntausende patientenspezifischer Varianten zu screenen und die Zahl der möglichen Ursachen auf etwa 200 zu reduzieren, was die Diagnose erleichtert. Diese Art der Analyse wird bereits im Krankenhaus Sant Joan de Déu in Barcelona eingesetzt.

Unser Genom ist durchsetzt mit sich ständig wiederholenden Sequenzen, die bis zu 60 % des gesamten genetischen Codes ausmachen. Schuld daran sind die sogenannten „springenden Gene“, die sich immer wieder, manchmal tausendfach, kopieren – wie Viren, die das Genom nie verlassen. Die neue Studie zeigt, dass einige dieser Fragmente, bekannt als L1, die Genfunktion zu ihrem Vorteil regulieren können. „Tausende Kopien dieser Elemente wurden in Dickdarm-, Lungen- und Speiseröhrentumoren gefunden“, erklärt Rodríguez-Marín. Einige dieser Sprünge können essentielle Gene deaktivieren und so Krebs im Körper unterdrücken. Bis vor wenigen Jahren galten diese repetitiven Abschnitte als uninteressanter DNA-Müll .

In der zweiten Studie unter der Leitung von Forschern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie in Deutschland wurden die nahezu vollständigen Genome von 65 Personen mit einem noch nie dagewesenen Detailgrad entschlüsselt. Das bedeutet, dass 99 % des genetischen Codes jedes Teilnehmers gelesen, aber auch 92 % aller noch zu lesenden „Lücken“ geschlossen wurden, betont Jan Korbel , Co-Autor der Studie. „Die meisten bisher erhaltenen menschlichen Genome wiesen leere Stellen auf, da ihre genetische Sequenz aufgrund vieler repetitiver Sequenzen, struktureller Komplexität und technologischer Einschränkungen nicht gelesen werden konnte“, fügt er hinzu. Einer der Meilensteine dieser Studie war das Entschlüsseln der Zentromere, des Halses, der die beiden Teile der 23 menschlichen Chromosomen verbindet, wo Fehler Autoimmunerkrankungen und Krebs auslösen können.

Die am Mittwoch veröffentlichten Studien, die von rund 100 Wissenschaftlern aus sieben Ländern unterzeichnet wurden, sind auch von zentraler Bedeutung für das von den National Institutes of Health in den USA geförderte Human-Pangenom -Projekt, das die gesamte genetische Variabilität des Menschen erfassen soll. Das Projekt umfasst derzeit die Genome von 200 Menschen unterschiedlicher Herkunft.

Die Biologin Bárbara Hernando vom National Cancer Research Center lobt beide Studien, insbesondere wegen ihres Anwendungspotenzials für die Erforschung von Krebs. Diese Art von vererbten Strukturvariationen „trägt zu 6 % einiger solider Tumore im Kindesalter bei und ist daher von entscheidender Bedeutung“, betont sie. „Darüber hinaus gibt es viele Fälle von erblichem Krebs ohne bekannte Ursache. Es ist möglich, dass viele von ihnen auf diese Art von Varianten zurückzuführen sind, die mit den in der klinischen Praxis noch vorherrschenden Kurzsequenzierungstechnologien nicht erkannt werden können“, betont sie. Dieselbe Technologie kann verwendet werden, um spontane Mutationen zu erforschen, die im Laufe des Lebens auftreten, wie etwa genomische Abweichungen, die die aggressivsten Tumoren verstärken .

Die Forscherin betont zudem die Einbeziehung vielfältigerer Bevölkerungsgruppen. „Die ethnische Herkunft ist entscheidend für die Krebsanfälligkeit und -prognose. Beispielsweise neigen Menschen afrikanischer Abstammung aufgrund vererbter Varianten zu deutlich aggressiveren Prostatatumoren. Die Einbeziehung der Analyse dieser strukturellen Varianten in die klinische Praxis kann die Krebsbehandlung deutlich verbessern, insbesondere in außereuropäischen Bevölkerungsgruppen, die bisher wenig Beachtung fanden“, fügt sie hinzu.

Álvaro Rada vom Institut für Biomedizin und Biotechnologie in Kantabrien betont die Bedeutung dieser Neuinterpretation des menschlichen Genoms. „Bislang fehlte uns ein vollständiger Katalog struktureller Variationen, um die Vielfalt des menschlichen Genoms zu erfassen. Der große Fortschritt dieser Arbeit liegt darin, dass sie uns ein Repertoire dieser Variationen in verschiedenen Populationen liefert. So können wir besser erkennen, ob ein Patient eine pathologische Variante aufweist oder nicht“, betont er. Rada erläutert die dramatischen Auswirkungen dieser Technologie. „Diese neue Karte wird entscheidend dazu beitragen, das genetische Risiko für viele nichtinfektiöse Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Fettleibigkeit oder Alzheimer besser zu verstehen.“

Rodríguez-Marín war zwölf Jahre alt, als Clinton die erste Version des menschlichen Genoms vorstellte, und ist sich der wachsenden Komplexität, mit der er konfrontiert ist, deutlich bewusster. „Ich stimme zu, dass das Genom die Sprache des Lebens ist, obwohl ich als Wissenschaftler glaube, dass es keine Beweise dafür gibt, dass es von einem Schöpfergott geschrieben wurde“, erklärt er. „Andererseits ist es eine sehr anthropozentrische Behauptung zu glauben, dass wir durch die Entschlüsselung des menschlichen Genoms die Sprache des Lebens verstehen werden. Jede Spezies hat ihr eigenes Genom, das Ergebnis der darwinistischen Evolution .“