Chronische lymphatische Leukämie: Von der Langzeitbehandlung zur personalisierten Medizin

Jedes Jahr am 1. September wird der Tag der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) begangen, ein Datum, das nur drei Tage später auf den Weltleukämietag folgt. Zwei Ereignisse, die uns daran erinnern, wie wichtig es ist, das Bewusstsein für diese hämatologischen Erkrankungen zu schärfen, die Forschung voranzutreiben und Patienten und Spezialisten eine Stimme zu geben.

CLL ist die häufigste Form von Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Es handelt sich um einen Blutkrebs , der B-Lymphozyten befällt, eine Art weißer Blutkörperchen, die für die Immunantwort wichtig sind. Die Erkrankung schreitet in der Regel langsam voran und wird in vielen Fällen zufällig bei Routine-Blutuntersuchungen entdeckt. Das bedeutet nicht, dass die Krankheit harmlos ist; vielmehr erfordert ihre Behandlung eine engmaschige Überwachung und zunehmend personalisierte Behandlungsstrategien.

„Für die Diagnose einer CLL ist das Vorhandensein klonaler B-Lymphozyten im peripheren Blut über mindestens drei Monate erforderlich. Dies bestätigen wir mittels Durchflusszytometrie“, erklären die Biologin Dr. Rocío Salgado und der Hämatologe Dr. Sergio Ramos , beide am Universitätsklinikum der Jiménez Díaz Foundation. Der Schlüssel liegt nun im Verständnis der genetischen und molekularen Merkmale der Krankheit, die die Wahl der Behandlung und ihre langfristige Wirksamkeit bestimmen.

Von der Chemotherapie zur Pille mit der Genetik als Kompass

Jahrelang war die Immunchemotherapie die Standardbehandlung der CLL. Heute ist dieser Ansatz in den Hintergrund getreten. „Zielgerichtete Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKIs) oder BCL2-Inhibitoren haben die Immunchemotherapie vollständig ersetzt“, erklärt Dr. Francisco Javier Díaz , Leiter der Abteilung für Hämatologie und Hämotherapie am Universitätsklinikum Burgos.

Dabei handelt es sich um orale Tabletten , die die Signalwege blockieren, die das Überleben von Leukämiezellen ermöglichen. „Es handelt sich um sehr wirksame und selektive Moleküle mit einem anderen Toxizitätsprofil als wir es gewohnt sind“, fügen Dr. Salgado und Dr. Ramos hinzu. Zu diesen BTKi gehört der Wirkstoff Zanubrutinib, der eine selektivere und nachhaltigere Hemmung des BTK-Enzyms erreichen soll. Es gibt zudem Belege dafür, dass sie das Überleben aller Patientengruppen verbessern, auch bei Patienten mit Hochrisikomutationen, bei denen Chemotherapie wirkungslos war.

Die Wahl der Behandlung hängt nicht nur von der Krankheit, sondern auch vom Patienten selbst ab. „Wir stützen unsere Entscheidung auf das Alter und die Begleiterkrankungen , aber auch auf praktische Faktoren wie die Verabreichungsart, persönliche Vorlieben und die Kosten“, erklärt Dr. Díaz.

In diesem Zusammenhang betonen Dr. Salgado und Dr. Ramos, wie wichtig es sei, jeden Fall im Kontext zu beurteilen : „Herz-Kreislauf- oder Nierenkomorbiditäten sowie logistische Faktoren wie die Entfernung zum Krankenhaus sind ausschlaggebende Faktoren bei der Entscheidung.“ In einigen Fällen wird eine kontinuierliche Behandlung gewählt; in anderen können kurzfristige Strategien – 12 bis 15 Monate – die Toxizität verringern und Resistenzen vorbeugen.

Bei der Behandlung der CLL ist die Kenntnis des molekularen Profils zunehmend entscheidend. Veränderungen wie die 17p-Deletion oder Mutationen im TP53-Gen bestimmen den Therapieverlauf. „Bei diesen Patienten bevorzugen wir kontinuierliche Behandlungsstrategien mit BTKi“, erklärt Dr. Díaz, während bei Patienten ohne diese Veränderungen zeitlich begrenzte Therapien zum Einsatz kommen können.

Auch die Biologie der Krankheit entwickelt sich mit der Zeit weiter. „CLL-Zellen lernen, Behandlungen zu umgehen , und bei jedem Rückfall können Mutationen auftreten, die uns zwingen, unsere Strategie zu überdenken“, erklären Dr. Salgado und Dr. Ramos.

Durch die Genomsequenzierung konnten Veränderungen in seltenen Klonen nachgewiesen werden, die zuvor unentdeckt blieben. Dies ermöglicht präzisere Prognosen. Darüber hinaus ist bekannt, dass das Vorhandensein eines komplexen Karyotyps – mehrerer gleichzeitiger Veränderungen – mit einer schlechteren Reaktion und einem schlechteren Ergebnis verbunden ist.

Trotz der Wirksamkeit zielgerichteter Therapien ist es noch ein weiter Weg. „Für Patienten, die nach der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden, bieten bispezifische Antikörper und die CAR-T-Zelltherapie große Hoffnung“, betonen Salgado und Ramos. Allerdings sind die Ergebnisse noch nicht so aussagekräftig wie bei anderen Lymphomen.

Ein weiterer Ansatz, der derzeit entwickelt wird, besteht darin, die Behandlungsdauer anhand der Intensität des Ansprechens zu steuern, indem die minimale Resterkrankung (MRD) gemessen wird. „Sobald eine vollständige Remission erreicht ist, könnten wir die Therapie abbrechen, um Toxizitäten zu vermeiden“, erklärt Dr. Díaz. Derzeit wird ein Wert unter der Nachweisgrenze (< 1 Zelle pro 10.000 Leukozyten) mit einer besseren Prognose in Verbindung gebracht, obwohl dieser Wert noch nicht systematisch zur Behandlungsentscheidung herangezogen wird.

Die Zukunft deutet auf eine immer stärkere Integration biologischer und technologischer Informationen hin. „Diagnose und Überwachung werden sich um genomische Daten und minimale Resterkrankungen drehen, zusammen mit digitalen Werkzeugen, die eine dynamische Anpassung der Behandlung ermöglichen“, betonen Salgado und Ramos.

Dr. Díaz fügt hinzu: „Die Zukunft, ja sogar die Gegenwart, liegt in der künstlichen Intelligenz . Dank ihr können wir die Daten von Tausenden von CLL-Patienten integrieren und so viel präzisere Prognosen und Reaktionsvorhersagen anbieten.“

Länger leben und besser leben

Die Lebensqualität ist ein zentraler Aspekt bei CLL. „Wirksamkeit und Wohlbefinden sind perfekt vereinbar“, betonen Salgado und Ramos. „Neue Behandlungen sind sicherer, einfacher zu verabreichen, und bei neu diagnostizierten Patienten werden Therapien mit begrenzter Wirkungsdauer angestrebt.“ Javier Díaz stimmt dem zu: „Der Patient muss aktiv an der Entscheidung beteiligt werden. Wir passen die Dosierung an, um Toxizitäten zu vermeiden , die seinen Alltag beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus reduzieren begrenzte Behandlungsstrategien das Risiko langfristiger Nebenwirkungen drastisch.“

In diesem Zusammenhang gewinnen Instrumente wie PROMs (Patient Reported Outcomes) und PREMs (Patient Reported Experience) an Bedeutung, da sie erfassen, wie Patienten die Krankheit wahrnehmen und welche Erfahrungen sie mit der Behandlung machen.

Heute kann die CLL über viele Jahre hinweg kontrolliert werden, doch das Wort „Heilung“ weckt immer noch Vorbehalte . „Neue Therapien ermöglichen sehr lange Remissionen und Alternativen für Patienten, bei denen mehrere Behandlungsmethoden versagt haben“, betonen Salgado und Ramos. „Es gibt jedoch immer noch Hochrisikogruppen oder junge Patienten, bei denen eine funktionelle Heilung noch nicht erreicht wurde.“

„Ich weiß nicht, ob ‚Heilung‘ das richtige Wort ist“, meint Díaz, „aber wir können vollständige Remissionen und sehr lange progressionsfreie Überlebenszeiten erreichen. Die Herausforderung besteht darin, diese Ergebnisse auf alle Patientenprofile zu übertragen.“