Alberto Orfao, Hämatologe: „Wir arbeiten daran, das Risiko einer Leukämie 20 Jahre vor ihrem Auftreten zu erkennen.“

Alberto Orfao (Lissabon, 65) ist ein Forscher, der weder Schlagzeilen erzwingt noch zu viele Zugeständnisse bei der Vereinfachung komplexer Probleme macht. Er erläutert seine aktuellen Projekte präzise und erinnert daran, wie sich die Medizin in seinen drei Jahrzehnten Erfahrung, auch dank Arbeiten wie seiner, verändert hat. Die Europäische Hämatologie-Gesellschaft hat ihn kürzlich mit dem Research Excellence Award für seine über 800 wissenschaftlichen Artikel in der hämatologischen Forschung und insbesondere für seinen Beitrag zur Früherkennung von Leukämie, ein Bereich, in dem er auch 70 Patente angemeldet hat, die den innovativen Charakter der Arbeit seiner Gruppe widerspiegeln.

In einem Hotel in Madrid räumt er ein, dass all diese Fortschritte zu Beginn seiner Karriere „undenkbar“ gewesen seien. Heute arbeitet er daran, die Diagnose von Leukämie und möglicherweise auch anderer Tumore um mehr als fünfzehn Jahre früher zu ermöglichen, um sie behandeln zu können, bevor sie Schaden anrichten. Den Schlüssel dazu sucht er in der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL), einer asymptomatischen Erkrankung, bei der erhöhte Konzentrationen von Klonen eines bestimmten Lymphozytentyps im Blut auftreten. Alle Menschen, die irgendwann an Leukämie erkranken, entwickeln diese MBL, manche schon vor dem 50. Lebensjahr, doch nur wenige mit diesen Klonen erkranken tatsächlich. Ziel ist es nun, die wirklich gefährdeten Personen zu identifizieren.

Frage: Viele Menschen haben MBL, aber nur sehr wenige entwickeln später Leukämie. Wie können diese Marker zur Diagnose genutzt werden?

Antwort: Wir wollten eine Technologie entwickeln, um Krankheiten bereits im Frühstadium zu erkennen. Doch schon in diesen frühen Stadien stellen wir fest, dass fast jeder an einer Erkrankung leidet. MBL tritt erstmals ab dem 40. Lebensjahr auf. Zwischen 40 und 50 Jahren liegt die Prävalenz bei 5 % der Erwachsenen. Danach steigt sie an, und im Alter von 90 Jahren liegt die Prävalenz bei über 50 %.

Und wir beobachten nicht nur B-Zell-MBLs, sondern auch andere Zelltypen. Eine ähnliche Situation gibt es bei T-Lymphozyten, den sogenannten T-CUS, die wir bei 99 % der älteren Menschen beobachten. Man beginnt also zu denken: Ja, es stimmt, dass diese Zelle eine Vorstufe von Leukämie sein kann, aber sie könnte auch eine Zelle sein, die mit zunehmendem Alter für die Funktion des Immunsystems im späteren Leben notwendig ist.

Denn wenn jeder Mensch im Alter von 100 Jahren über derartige Klone verfügt, heißt das natürlich nicht, dass jeder an Leukämie erkrankt, sondern dass diese Zellen vor allem diejenigen besitzen, die länger leben und über ein leistungsfähigeres Immunsystem verfügen.

Wir haben begonnen, die Bedeutung dieser Zellen zu erforschen und konnten nachweisen, dass sich zumindest einige dieser Klone gegen Viren richten, die fast jeder von uns seit seiner Kindheit in sich trägt und die ein Leben lang im Körper verbleiben. Diese Zellen scheinen in der Lage zu sein, diese Viren zu kontrollieren. Es ist, als würde das Immunsystem sagen: „Okay, ich habe latente Viren in mir. Anstatt jedes Mal zu reagieren, wenn ich sie sehe, erzeuge ich eine spezialisierte Expertenzelle, um das Immunsystem nicht mit etwas zu irritieren, das ich bereits kenne.“

F: Es wäre also eine Art Bewältigungsmechanismus?

A. Genau. Das bedeutet, dass alle Leukämien dieses B-Zell-Typs aus diesem Vorstadium, aus diesen MBL-Klonen, stammen. Da aber so viele gesunde Menschen sie haben und die überwiegende Mehrheit keine Leukämie entwickelt, gehen wir davon aus, dass es sich um Zellen handelt, die eine physiologische, also normale Funktion haben. Der Körper handelt intelligent und ist sozusagen nicht dumm.

Es scheint, dass diese Zellen bei einem normalen Menschen vor allem ab dem 40. Lebensjahr entstehen oder sich vermehren. Dank der Technologie können wir sie heute sichtbar machen. Damit sie sich jedoch in Leukämie verwandeln, müssen andere Faktoren eingreifen.

F: Haben Sie eine Ahnung, was das für Faktoren sein könnten?

A. Wir suchen danach, obwohl unsere Ergebnisse teilweise widersprüchlich sind. Beispielsweise analysierten wir nach der Pandemie eine Kohorte, die wir zuvor untersucht hatten, und stellten fest, dass 15 Jahre später diejenigen, die diese Zellen besaßen, häufiger starben, insbesondere an Infektionen und Krebs. Im Gegenteil, während der Pandemie starben viele ältere Menschen. Und das Kuriose ist, dass diejenigen, die diese Klone nicht besaßen, gerade in diesem Zeitraum am häufigsten an Infektionen starben. Mit anderen Worten: Ihr Immunsystem funktionierte in der ungewöhnlichen Situation der Pandemie nicht so gut. Es scheint, dass der Besitz dieser Zellen in bestimmten ungewöhnlichen Kontexten schützen könnte, aber nicht in anderen Situationen, in denen es offensichtlich ist, dass das Immunsystem derjenigen mit diesen Klonen nicht so gut funktioniert. Dies ist jedoch nicht unbedingt auf die Entwicklung von Leukämie zurückzuführen. Wir haben einige Fälle beobachtet, in denen sich Leukämie entwickelte, bei denen wir beispielsweise im Alter von 60 Jahren MBL-Klone entdeckten und die schließlich im Alter von 84 Jahren an Leukämie erkrankten. Aber in der überwiegenden Mehrheit der Fälle ist dies nicht der Fall.

Wir untersuchen derzeit weiter, welche Faktoren bei manchen Menschen zu Leukämie führen. Wir haben Zelleigenschaften entdeckt, die dieses Risiko auf 10 % senken könnten. Unsere aktuelle Hypothese ist, dass manche Zellen durch häufige Umweltsignale – nicht durch schwere Infektionen, sondern durch allgemeine Signale – ständig stimuliert werden und dadurch ihr Wachstum verstärken.

Es scheint auch, dass bei Personen, bei denen diese Zellen stärker wachsen, das Abwehrsystem auf Barriereebene (Darm, Atmung) geschwächt sein kann. Das heißt, anstatt Sie zu verteidigen, bevor etwas eindringt, tut es dies, nachdem es die erste Abwehrbarriere passiert hat. Ihr Immunsystem ist dann gezwungen, intern auf Reize zu reagieren, die normalerweise nicht in den Körper gelangen würden, was die Stimulation dieser Klone begünstigen könnte. Dieses Wachstum ist eindeutig mit dem Auftreten von für Leukämie typischen genetischen Veränderungen verbunden. In manchen Fällen wird dieses Wachstum ausgelöst, möglicherweise weil sich diese Veränderungen in einzigartigen Kombinationen anhäufen.

Genau an diesem Punkt versuchen wir nun, dieses Rätsel zu lösen. Sicher ist, dass das Vorhandensein kleiner Klone von Zellen, die mit denen im Leukämiestadium identisch sind, sehr häufig ist. So häufig, dass man fast sagen kann, es sei normal, denn wer lange lebt, hat diese Klone. Und wenn sie normal wären, müssten sie eine Funktion haben, die wir noch nicht kennen.

Wir sind uns außerdem sicher: Niemand entwickelt diese Art von Leukämie, ohne zuvor diese Zellen gehabt zu haben. Sie sind also die notwendige Quelle. Ohne sie entwickelt man diese Art von Leukämie nicht.

Das sind die Zellen, die sich in Tumore verwandeln. Diesen Sprung gibt es! Und wir sehen, dass diese Zellen im Laufe der Jahre wachsen, aber nicht in einem Tempo, das zwangsläufig zu Leukämie führt, selbst wenn man 100 Jahre alt wird. Es muss Faktoren geben, die ein schnelleres Wachstum auslösen.

F: Neben dem potenziellen diagnostischen Wert ist es meines Erachtens auch möglich, dass wir, wenn wir dieses Rätsel besser verstehen, diese Transformation in gewissem Maße kontrollieren können. Irgendeinen Blockierungsmechanismus, der die Krankheit verhindern könnte.

A. Es könnte sogar Behandlungen mit sehr geringer Toxizität geben, die gesunden Risikopersonen verabreicht werden könnten. Dazu muss aber zunächst die Risikogruppe eindeutig identifiziert werden. Im Frühstadium, selbst bei Leukämie, geht es den Betroffenen gut. Sie erhalten einen Bluttest, und die Krankheit wird erkannt. Und weil es sich um ein so frühes Stadium handelt, wird keine Behandlung verabreicht: Man verhält sich abwartend. Manchen geht es schnell besser, anderen nicht.

Für diese frühen Stadien der Leukämie haben wir im Rahmen des Konsortiums ECRIN-M3 (Early Cancer Research Initiative Network), das von der Wissenschaftlichen Stiftung der Spanischen Vereinigung gegen Krebs (und Loterías) finanziert wird, gemeinsam mit seinen Partnern in Italien und Großbritannien Vorhersagemodelle entwickelt. Wenn ich heute eine Diagnose stelle, benötigen Sie keine Behandlung. Mit diesen Modellen kann ich jedoch eine Wahrscheinlichkeit von beispielsweise 90 % ermitteln, dass Sie in fünf oder zehn Jahren auch keine Behandlung mehr benötigen.

In anderen Fällen könnte eine präventive Strategie etabliert werden, wenn die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens hoch ist: beispielsweise 70 % nach einem Jahr. In den 1980er Jahren wurde die Diagnose gestellt, wenn sich jemand krank fühlte, zum Arzt ging und die Leukämie bereits entwickelt und meist fortgeschritten war. Heute wird sie durch routinemäßige Blutuntersuchungen früher erkannt. Liegen jedoch keine Symptome vor, wird die Krankheit nicht sofort behandelt. Wir wollen zunehmend proaktiv vorgehen. Wenn wir wissen, wer erkranken wird, können wir möglicherweise früher eingreifen. Wir könnten dies sogar bei gesunden Personen mit hohen MBL-Werten in Betracht ziehen. Und es wird sicherlich klinische Studien dazu geben.

Wir arbeiten an noch früheren Stadien: 20 Jahre vor dem Ausbruch der Leukämie. Das ist besonders für junge Menschen wichtig. Bei 80-Jährigen macht das wenig Sinn. Bei Erwachsenen in den Zwanzigern oder Dreißigern könnte es aber sinnvoll sein. Deshalb haben wir vor einigen Jahren mit Studien an Erwachsenen ab 18 Jahren begonnen.

F: Könnte diese Technologie auch bei soliden Tumoren eingesetzt werden?

A. Natürlich. Heute gehen wir davon aus, dass das Gift die genetische Veränderung verursacht. Es könnte aber auch sein, dass die Zelle als intelligentes Wesen auf das Gift reagiert, indem sie Schutzmechanismen entwickelt. Resistente Zellen, die schwer zu eliminieren sind und nur manchmal unkontrolliert wachsen. Letztere sind Tumorzellen.

Dies verändert unser Verständnis der Behandlung völlig. Wenn wir das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen wollen, müssen wir physiologische Mechanismen berücksichtigen, nicht nur die DNA-Reparatur, sondern auch die DNA-Modifikation.

F: Was denken Sie über die Zukunft der Diagnostik, der Präzisionsmedizin?

A. Die Präzisionsmedizin hat zu zahlreichen bemerkenswerten Fortschritten beigetragen. Die heutige Präzisionsmedizin sollte jedoch ihren Namen ändern. Präzisionsmedizin wird heute mit der umfassenden Analyse vieler Parameter in der Hoffnung identifiziert, einen oder mehrere Schlüsselparameter zu finden. Diese umfassenden Analysen sind das genaue Gegenteil von Präzision. Wir müssen uns in Richtung einer, wie ich sie nennen würde, Ultrapräzisionsmedizin bewegen: der Identifizierung der für eine Krankheit verantwortlichen Zellen, selbst wenn sie sich in einem sehr spezifischen Gewebe und in sehr geringer Anzahl befinden.

Mit den aktuellen Werkzeugen der Präzisionsmedizin ist nichts davon sichtbar. Es liegt unterhalb der Nachweisgrenze. Präzisionsmedizin ist, als würde man auf einer Weltkarte nur das sehen, was sich über dem Wasser befindet, oft mit sehr niedriger Auflösung. Doch die Krankheit kann sich auf dem Meeresgrund verbergen. Wir brauchen viel empfindlichere, hochpräzise Werkzeuge.

Ich bin sicher, dass dies zu einer Neuklassifizierung oder Identifizierung von Krankheitsmechanismen führen wird, vielleicht für viele Krankheiten. Ein Beispiel hierfür ist der jüngste Fall der Anaphylaxie: Wir wissen jetzt, dass viele Patienten eine Mutation aufweisen, die eine bestimmte Zelle aktiviert. Dies scheint zu erklären, warum diese Zelle anders reagiert und zu viel schwereren Symptomen führt als beispielsweise bei einer typischen allergischen oder atopischen Reaktion auf dasselbe Medikament oder denselben Reiz.

F: Eine letzte Frage betrifft nicht direkt Ihre Forschung, sondern das akademische Ansehen der Institution, an der Sie arbeiten. Wie Sie wissen, hat unsere Zeitung über den akademischen Betrug des Rektors der Universität Salamanca berichtet . Wie stehen Sie als angesehene Persönlichkeit dazu, dass Ihr Rektor 75 Artikel aus wissenschaftlichen Zeitschriften zurückziehen ließ?

A. Ich glaube, dass Forscher und Universitätsprofessoren eine Ethik haben sollten, die über Normen und Gesetze hinausgeht, was übrigens auch gut ist. Selbst wenn man nicht nach Anerkennung strebt, wie etwa nach der Auszeichnung, mit der wir dieses Gespräch begonnen haben, ist der erfreulichste Aspekt der Forschung, zu sehen, dass das, was Sie als Gruppe beschrieben haben, genutzt und nützlich ist. Dass andere es reproduzieren. Die Gesellschaft sollte dies über einzelne Personen hinaus bewerten können. Das Wichtigste in diesen konkreten Fällen ist zweifellos, die Wahrheit zu kennen und transparent zu verstehen, was passiert ist und warum. Ich bin stolz auf jedes Mitglied der Gruppe, nicht nur auf die Forschungsergebnisse, sondern auch auf ihre Stringenz und darauf, dass es nach über 800 veröffentlichten Arbeiten nie einen Widerruf gegeben hat.

F: Genau aus diesem Grund. Sie haben noch nie einen Entzug erlebt. Fühlen Sie sich wohl dabei, jemanden in einer solchen Situation als höchsten Vertreter Ihrer Institution zu haben?

A. Das ist natürlich unangenehm, selbst wenn es sich um einen mit absoluter Mehrheit gewählten Rektor handelt, und ich hoffe, er wird der Institution neuen Schwung verleihen. Ich persönlich halte es in solchen Situationen für wichtig, genau zu wissen, was passiert ist, warum und wie. Und dass all dies so transparent wie möglich ans Licht kommt, damit wir wirklich verstehen, was passiert ist, und vor allem dazu beitragen können, dass sich solche Situationen nicht wiederholen. Ohne diese klare Erklärung ist es logisch, dass Zweifel länger bestehen bleiben, als wünschenswert wäre. Ich denke, dies sollte noch stärker auf andere Bereiche des öffentlichen Lebens angewendet werden, gerade in diesen Zeiten, in denen wir verblüfft Zeugen so vieler Fälle ethisch fragwürdigen Verhaltens sind.